【摘 要】
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抗体药物偶联物（ADC）是一种将单克隆抗体通过化学连接子与小分子毒素偶联的组合物,已经发展成为新一代靶向抗癌药物。连接子作为ADC的重要组成部分,其稳定性和理化性质对ADC的有效性和毒性具有重要作用。酶可裂解型的肽类连接子在血液中具有良好的稳定性,可以特异性地在肿瘤细胞内经组织蛋白酶B降解释放小分子毒素,在上市药物中应用较多。本文研究了四肽连接子（MC-GGFG）和二肽连接子（MC-VC-PABO
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抗体药物偶联物（ADC）是一种将单克隆抗体通过化学连接子与小分子毒素偶联的组合物,已经发展成为新一代靶向抗癌药物。连接子作为ADC的重要组成部分,其稳定性和理化性质对ADC的有效性和毒性具有重要作用。酶可裂解型的肽类连接子在血液中具有良好的稳定性,可以特异性地在肿瘤细胞内经组织蛋白酶B降解释放小分子毒素,在上市药物中应用较多。本文研究了四肽连接子（MC-GGFG）和二肽连接子（MC-VC-PABOH）的合成工艺,以及两个连接子与抗体和毒素的偶联。N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸（SM1）与四醋酸铅反应得乙酸（N-[（9H-芴-9-基）甲氧基羰基]甘氨酰基氨基）甲酯（M1）,反应溶剂革除文献的甲苯,无水四氢呋喃用量由27倍体积减为15倍体积。后处理革除柱层析,经简单的洗涤纯度96.00%以上,三批收率90.0～93.0%;M1与乙醇酸苄酯发生亲核取代反应得M2,减少乙醇酸苄酯的投料量至8eq,反应溶剂由DCM改为THF,革除柱色谱纯化,使用二氯甲烷低温析出,纯度97.00%以上;马来酰亚胺基己酸（SM2）与N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）缩合得6-（马来酰亚胺基）己酸琥珀酰亚胺酯（M4）,革除柱层析,直接正丁醇析出,纯度98.00%以上;M5与L-苯丙氨酸（L-Phe）缩合得M6,反应溶剂不加水,增加L-Phe和碱的投料量,收率提高10%;M8与M4缩合得MC-GGFG,更换反应溶剂为DMF和H2O,不加有机碱,避免了产物与有机碱成盐,1,2-二甲氧基乙烷重结晶纯化,纯度98%以上。以SM1计,主路线共6步,总收率33.6%。MC-GGFG与甲磺酸依喜替康偶联得MC-GGFG-Dxd,收率55.4%,HPLC纯度98.66%。与曲妥珠单抗偶联得IgG-GGFG-Dxd,UV-Vis法测定DAR为6.2,LC-MS法测定DAR为7.0。Fmoc-Cit与对氨基苯甲醇缩合得Fmoc-Cit-PABOH,EEDQ代替HATU作缩合剂,二氯甲烷和甲醇的混合溶剂代替DMF作反应溶剂,后处理革除柱层析,二氯甲烷打浆纯化,收率90.0%以上,纯度93.00%以上;Fmoc-Cit-PABOH脱Fmoc保护并与Fmoc-Val-OSu缩合得Fmoc-Val-Cit-PABOH,二氯甲烷和甲醇的混合溶剂代替DMF作反应溶剂,革除柱层析,二氯甲烷打浆纯化,收率92.0%以上;再次脱Fmoc保护并与MC-OSu缩合得MC-VC-PABOH,反应溶剂由NMP换为DMF,后处理革除柱层析,甲基叔丁基醚析出,二氯甲烷打浆纯化,收率90.0%以上,纯度97.00%以上。以Fmoc-Cit计,总路线共5步,总收率72.7%。MC-VC-PABOH与二（对硝基苯）碳酸酯反应得MC-VC-PAB-PNP,与依喜替康在不使用有机碱和缩合剂的条件下缩合得MC-VC-PAB-Exa,该反应体系较文献简单,后处理革除柱层析,使用甲基叔丁基醚析出,收率47.4%,HPLC纯度95.34%。最后与曲妥珠单抗偶联得IgG-VC-Exa,UV-Vis法测定DAR为4.98。
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