论文从两大影响人类健康的疾病入手,一个是目前市场上无药可用的人类最大的遗传疾病肌营养不良症,一个是对绝大部分抗菌药物都耐药的泛耐药菌相关的传染疾病,充分运用现代药物发现的技术和药物设计的策略,以合理化药物设计思想为牵引,进行了创新药物化学的研究。论文的第一部分是关于调控肌营养不良蛋白甘露糖基化的小分子化合物的发现和优化的研究工作。为了发现这样的小分子,基于肌营养不良症产生的生理、病理分子基础,我们提出用小分子化合物来调控肌营养不良症相关的α-DG的甘露糖基化过程的假设,采用了一种中华仓鼠卵巢细胞Pro5细胞作为实验受试细胞,利用甘露公司吴晓华博士的开发的一种基于细胞的、免洗的、可用于高通量筛选的AlphaScreen的方法。在高通量筛选中,使用的抗体IIH6它能识别α-DG表面上的功能性O-甘露糖化聚糖,能定量检测细胞培养基中分泌型重组α-DG蛋白。然后高通量地筛选了小分子化合物库MLSMR中30多万个具有结构多样性的化合物。通过假阳性排除,免疫荧光法的复筛和验证(采用免疫荧光法,用IIH6或Laminin-DyLight 594做一抗测定内源性FOG),最终发现了两个先导化合物,它们活性尚可,EC50分别为30μM和15μM。然后我们采用了多种设计策略并合成了化合物。策略如下：(1)用脂肪烷链或杂环替代噻吩,(2)用羧酸、酰胺或三氮唑作为四氮唑的电子等排体;(3)改变侧链的大小或极性,(4)采用乙二胺或苯环改变连接基团的刚性,(5)苯并噻唑环上的官能团修饰,比如在环上引入氟原子、氨基或甲氧基等等。最终利用官能团修饰的策略,发现了活性最好的化合物52,它的EC50为3μM,比原先导化合物有了较大的提高(原先导化合物EC50仅为30μM)。以它为基础,我们设计了两类分子探针,使得靶蛋白的发现和作用机制研究成了可能。论文的第二部分是关于含螺三元环结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的设计、合成与药理学评价的工作。首先我们进行了分子对接研究,对虚拟设计的化合物进行了筛选,从而发现了PDF的一个关键氨基酸残基Arg,它可与螺三元环抑制剂额外的疏水作用力。这为我们寻找更多的高活性的PDF抑制剂提供了很好的方法,用于战胜令人惊骇的抗生素耐药。然后通过酰胺类PDF修饰的策略,发现很多设计的化合物具有很高的活性,MIC低至0.008μM,比对照化合物低得多。为了保持化合物的活性,减少化合物代谢不稳定性所造成的临床发现的不必要毒性,我们采用电子等排体唑类化合物替代不稳定的酰胺。化合物合成以后,我们对它们的体外抗菌活性进行了测定并挑选了一些活性好的化合物,对它们的体外大鼠PK、血浆蛋白结合率、高铁血红蛋白形成和小鼠体内有效性做了进一步的评价。结果表明,螺三元环脯氨酸类异羟肟酸,尤其是唑类化合物,很有希望被开发成一类有效的PDF抑制剂。