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背景与目的:
动物实验证明,在肿瘤发展过程中,肿瘤细胞与机体细胞免疫功能互为消长。在肿瘤初期,浸润肿瘤组织的淋巴细胞(tumor*infitrating lymphocyte,TIL)能抑制肿瘤生长,以后逐步达到平衡,后期发生免疫逃逸(免疫编辑假说)。至今为止,由于对TIL的免疫表型缺乏统一认识TIL能否影响肿瘤进展仍有争议。
结肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,尽管TNM分期是判断结肠癌患者预后的主要依据,但相同TNM分期患者的预后仍有较大差异,Galon等[1]研究发现在相同TNM分期的患者中,依据结直肠癌组织中浸润的淋巴细胞密度可以进一步区分患者的预后,因此研究浸润到结肠癌组织中的淋巴细胞类型可能对结肠癌的免疫治疗有一定的指导价值。
20世纪70年代Murray等[2]观察到HE染色的结肠癌组织中淋巴细胞浸润越多,患者的预后越好。此后又有多项研究报道在宫颈癌(3)、食管癌(4)、卵巢癌(5)、乳腺癌(6)、肾癌(7)组织中也有不同程度的淋巴细胞浸润,这些淋巴细胞的表型包括CD3、CD4、CD8、CD56等。Naito等(8)观察到浸润结肠癌组织癌巢的CD8+细胞数目越多,患者的5年生存率越高,Tachibana等(9)观察到结直肠癌组织中V a 24+CD56+NKT细胞密度越高,淋巴结转移的几率越小,患者的总生存时间和无病生存时间也越长。然而并不是所有浸润性淋巴细胞都可改善肿瘤患者的预后,Siddiqui等(16)观察到170例肾透明细胞癌组织中有84.1%可见CD4+CD25+Foxp3-细胞浸润,这类细胞浸润越多,患者的预后越差。直到近年,法国Galon实验室对TIL表型做了全面分析,发现效应记忆性T细胞在结直肠癌中浸润的密度越高,患者越不容易出现远处转移(10);2006年又进一步研究发现结直肠癌组织中CD3+、CD45RO+细胞密度高的患者其总生存和无复发生存时间均较CD3+、CD45RO+细胞密度低的患者明显延长,依据CD3+、CD45RO+细胞在结肠癌组织中的密度可以进步区分相同TNM分期患者的预后。
Galon实验室的研究首次在大宗结直肠癌病例中发现了肿瘤浸润性淋巴细胞尤其是记忆性T淋巴细胞对结直肠癌分期及预后的影响,但由于选择研究的对象均一性较差,如混杂了结肠癌和直肠癌病例、混杂了所有分期的患者等,其结果有可能会受这些混杂因素的影响,因此,为了消除临床分期等混杂因素对淋巴细胞浸润密度的影响,本研究拟通过免疫组化的方法,观察IIIB期结肠癌组织中肿瘤浸润性淋巴细胞的类型,分析其浸润密度与预后的关系,为设计免疫治疗提供参考。
材料与方法:
采用免疫组化方法检测74例IIIB期结肠癌组织中CD3+、CD4+、CD8+、CD56+和CD45RO+细胞的浸润情况,分析其与患者临床特征和预后的关系。
实验结果:
浸润到IIIB期结肠癌组织中的淋巴细胞主要是CD3+、CD45RO+细胞,均为细胞膜表达。CD3+细胞主要包括CD4+和CD8+细胞,两者浸润密度无明显差异,而CD56+细胞浸润极少。IIIB期结肠癌组织的病理分化程度越低,CD3+细胞浸润的密度越低,而癌组织中CD3+细胞密度与患者的性别、年龄、肿瘤发生部位均无明显相关;CD45RO+细胞密度则与患者的性别、年龄、肿瘤发生部位及病理分级均无明显相关。浸润到IIIB期结肠癌组织中的CD3+和CD45RO+细胞密度均与患者的5年生存率呈正相关关系(P值均<0.001);多因素分析提示CD3+细胞并不能独立影响IIIB期结肠癌患者的5年生存率,而CD45RO+细胞的密度是影响IIIB期结肠癌患者5年生存率的独立预后因素。
结论:
影响IIIB期结肠癌患者预后的肿瘤浸润性淋巴细胞主要是CD45RO+细胞,CD3+、CD45RO+细胞在结肠癌组织中浸润的密度与患者的5年生存率呈正相关关系,CD45RO均丑胞的密度是IIIB期结肠癌患者5年生存率的独立预后因素。