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腮腺炎(Mumps)一般在5-9岁的儿童中发病,部分被感染的儿童会出现成年不育。但是对于其发病的机制目前还不是很清楚。腮腺炎病毒感染病人的睾丸组织会出现巨噬细胞的增殖并导致曲细精管的退化,即生精细胞的的大量缺失并导致不育。因此了解幼年时期睾丸支持细胞在调节免疫反应中的功能对于阐释由幼年时期精子发生的异常导致成年不育具有重要的临床意义。腮腺炎病毒感染最严重时会导致唯支持细胞综合征。而支持细胞在睾丸组织免疫特权的维持中发挥中心作用。这表明残存下来的支持细胞可能在腮腺炎病毒感染中具有重要作用。蛋白质的异戊二烯化修饰包括香叶基化(GGPP修饰)和法尼基化(FPP修饰)两种。它们主要是通过修饰G蛋白C末端的CaaX基序,如GTPases家族的RAS超家族。这些G蛋白被修饰后,由于存在疏水性而能够结合到膜上并激活下游信号通路如MAPK通路最终发挥各种生理功能。此外,研究显示甲羟戊酸途径抑制剂statin,可以通过抑制G蛋白的香叶基化和法尼基化进而有效的抑制机体过度的炎症反应。研究结果表明蛋白质香叶基化和法尼基化修饰之间的比值在不同日龄的大鼠中表现不一样。这提示它们可能在精子的发生特别是睾丸组织的免疫调控中具有重要的功能。本研究我们主要通过支持细胞特异性缺失GGPPS来确定蛋白质的异戊二烯化修饰在支持细胞调控免疫反应中是否有作用。还有就是这种作用是通过什么样的方式实现的。通过研究我们发现：1.支持细胞敲除GGPPS改变蛋白质异戊二烯化可导致精原细胞而非支持细胞在出生后5天出现缺失。2.支持细胞缺失GGPPS可导致新生小鼠炎症因子和趋化因子分泌显著上升并导致精原细胞凋亡和巨噬细胞的管腔侵润。3.精原细胞凋亡和睾丸缺陷是由于支持细胞缺失GGPPS导致MAPK Erk1/2和NF-kB持续性激活引起。4.支持细胞缺失GGPPS导致H-RAS的过量法尼基化修饰并导致睾丸过度的炎症反应。5.脑心肌炎病毒(EMCV)是通过抑制GGPPS的表达来改变蛋白质的异戊二烯化修饰并导致的精子发生障碍。综上所述,我们的研究表明支持细胞中GGPPS通过调控蛋白质异戊二烯化在幼年小鼠睾丸的发育过程中发挥重要的作用。支持细胞缺失GGPPS导致新生小鼠支持细胞中有活性的H-RAS法尼基化修饰明显升高并促发睾丸组织的炎症反应。过量的炎症反应导致新生小鼠精原细胞缺失并导致不育。这也提示我们,青春期前感染Mumps病毒导致成年不育的原因可能跟异戊二烯化的改变密切相关。我们的实验结果可能为阐释由于儿童时期的感染腮腺炎病毒并导致成年不育提供了一种新的机制。