【摘 要】
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目前阿尔茨海默症（AD）发病人数庞大,治疗成本昂贵,且非特异性纳米药物递送体系阻止了药物在病变部位的累积,限制了药物在AD治疗中的有效作用,因此,迫切需要开发新型有效的响应
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目前阿尔茨海默症（AD）发病人数庞大,治疗成本昂贵,且非特异性纳米药物递送体系阻止了药物在病变部位的累积,限制了药物在AD治疗中的有效作用,因此,迫切需要开发新型有效的响应性药物递送体系。鉴于此,针对AD脑内存在葡萄糖代谢异常和氧化应激的症状,本文设计合成了两种新型的刺激响应性葡聚糖-药物键合体系（polymer-drug conjugate,PDC）,能够方便地制备和控制释放药物,按需递送药物。之后并对其结构和性能进行了研究,研究内容如下:（1）首先通过酰胺反应合成了苯硼酸修饰的那格列奈（NA-APBA）和维生素E琥珀酸酯（VES-APBA）单体;之后,通过苯硼酸的双羟基与葡聚糖的邻二醇的反应成功合成了葡萄糖和ROS响应性的Dex-APBA-NA和Dex-APBA-VES PDC,并分别独立包载胰岛素形成NA/INS和VES/INS胶束,1H-NMR和FT-IR的测试验证了其结构。体外释放实验结果表明,PDC载药胶束NA/INS和VES/INS在葡萄糖和H2O2条件下能快速断裂,键合药物和包载的药物同步释放。（2）NA,VES,NA/INS和VES/INS胶束对胰岛素抵抗和氧化应激的SH-SY5Y细胞模型具有一定的保护作用。动物行为学和病理学研究表明键合物胶束改善了SAMP8小鼠的空间记忆能力,对海马及皮层区的神经细胞具有一定的保护作用。NA/INS和VES/INS胶束通过改善异常的葡萄糖代谢和减轻氧化应激,可显著修复线粒体功能障碍。我们的结果还表明,NA/INS胶束对SAMP8小鼠的治疗表现出最有益的作用,表明那格列奈和胰岛素的联合治疗在SAMP8小鼠中发挥了协同作用并逆转了认知障碍。
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