【摘 要】
:
研究背景:多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是以单克隆浆细胞在骨髓中大量增生聚集为特征的不可治愈的恶性血液肿瘤。尽管近年来新的治疗方法如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等被应用于临床,但治疗耐药仍是临床面临的首要难题。目前关于MM耐药发生机制仍无定论,认为多种因素共同导致耐药的发生,如药物关键靶点突变、肿瘤细胞克隆演变及骨髓微环境改变等。其中肿瘤微环境的“自然选择”对于M
论文部分内容阅读
研究背景:多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是以单克隆浆细胞在骨髓中大量增生聚集为特征的不可治愈的恶性血液肿瘤。尽管近年来新的治疗方法如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等被应用于临床,但治疗耐药仍是临床面临的首要难题。目前关于MM耐药发生机制仍无定论,认为多种因素共同导致耐药的发生,如药物关键靶点突变、肿瘤细胞克隆演变及骨髓微环境改变等。其中肿瘤微环境的“自然选择”对于MM耐药至关重要。MM细胞与骨髓微环境中的有形细胞成分及无形细胞外基质相互作用,促进肿瘤细胞增殖及耐药发生。巨噬细胞(Macrophage,Mφs)是MM骨髓微环境中数量最多的免疫细胞,可保护MM细胞免受药物诱导的凋亡,导致耐药发生。我们既往研究发现趋化因子CCL2可大量募集外周血单核细胞至骨髓中分化增殖为Mφs。在本课题中我们将深入探究MM中CCL2对Mφs表型及功能的调控作用及具体分子机制,为克服MM耐药提供新的理论依据及靶点。研究方法:通过免疫组化及ELISA研究CCL2在MM患者中的表达水平及其临床意义。流式细胞术、qRT-PCR及Western Blot用于检测Mφs对MM的保护作用及Mφs的极化表型。通过RNA sequencing研究CCL2引起的Mφs内全转录组表达差异,寻找CCL2诱导的下游关键分子。在Mφs中采用siRNA敲减MCPIP1及慢病毒过表达RNase及DUB酶功能结构域突变的MCPIP1,研究MCPIP1影响Mφs表型及功能的作用及具体分子机制。采用Proteome Profiler Human phosphor-kinase antibody array研究Mφs内CCL2激活的信号通路。体内实验在NSG小鼠模型中开展。结果:1.MM患者体内高表达CCL2,且当初治患者经治疗达到临床缓解时,其骨髓内CCL2含量显著降低。2.MM肿瘤微环境中CCL2主要来源于Mφs,MM细胞可诱导Mφs进一步表达分泌CCL2。3.CCL2增强Mφs对MM细胞的保护作用,使MM细胞免受硼替佐米(Boetezomib,BTZ)及马法兰(Melphalan,MEL)诱导的凋亡,诱导耐药发生。4.不同极化状态Mφs对MM细胞保护作用不同,M2型巨噬细胞保护作用更强,CCL2促进Mφs向M2型极化。5.MM肿瘤微环境中异常升高的CCL2通过激活JAK2/STAT3信号通路诱导Mφs 表达 MCPIP1。6.CCL2诱导Mφs表达的MCPIP1促进Mφs对MM的保护作用,该过程依赖于MCPIP1的RNase及DUB功能结构域。7.体内外实验证实MM肿瘤微环境中异常升高的CCL2通过MCPIP1促进Mφs向M2型极化。结论:本项研究发现MM患者体内高表达CCL2,其含量与患者治疗状态密切相关。MM骨髓微环境中,Mφs是CCL2的主要来源且MM细胞共培养进一步诱导Mφs表达分泌CCL2。MM细胞表面极少表达CCR2受体,CCL2无法通过与受体结合,直接诱导肿瘤细胞增殖或影响其对药物敏感性。但CCL2显著促进Mφs对MM细胞的保护作用,诱导MM细胞耐药发生。不同极化状态Mφs对MM细胞保护作用不同,体内外实验证实CCL2通过促进Mφs向M2型极化,增强其对MM细胞保护作用,诱导耐药。机制上CCL2通过激活JAK2/STAT3信号通路,诱导Mφs表达免疫抑制分子MCPIP1。体内外实验证实MCPIP1通过其RNase及DUB酶功能诱导Mφs向M2型极化,促进Mφs对MM保护作用。
其他文献
十四五规划和2035年远景目标建议提出,强化基本公共服务保障,加快改变基础设施、公共卫生、市政工程、公共安全、农业农村、生态环保等领域发展缓慢现状,推进新型基础设施和城镇化以及交通水利等重大项目建设,促进城乡统筹发展,充分发挥政府投资作用,吸引民间资本投资,形成市场主导的投资内生增长机制。我国基础设施建设和公共服务需求有不断增长趋势。在传统模式下,我国基础设施和公共服务主要通过政府直接投资、发行地
语篇是英语教学的主要载体,是开展思维型课堂教学的重要依托。英语学习活动观为语篇教学中学生思维品质发展提供了有效路径。基于英语学习活动观,教师可以在语篇教学中通过开展“学习与理解—应用与实践—迁移与创新”三个层次活动,引导学生逐步从基于语篇的学习走向深入语篇和超越语篇的学习,实现逻辑思维、系统思维、辩证思维与创新思维的提升,促进能力向素养的转化。
为探究了哥王Wikstroemiaindica的叶功能性状特征及其影响因素,在海岛植被调查的基础上对了哥王叶片进行取样并测定其功能性状指标,利用变异系数法和Pearson相关性分析探讨叶功能性状之间的差异与联系,运用冗余分析研究了哥王叶功能性状对土壤因子的响应。结果表明,了哥王的叶功能性状变异系数介于9.76%~23.73%,其中叶体积变异幅度最大(23.73%),叶干物质含量变异幅度最小(9.7
翻译源文本为Subhash Chandra Parija和Vikram Kate共同编辑的Writing and Publishing a Scientific Research Paper的第一部分。该书于2017年出版共十八章,每章节由不同的作者撰写。此书共分为两部分,第一部分是科研论文的撰写,第二部分是科研论文的发表。本书包含了从撰写初稿到最后发表的全部细节,解决了许多经验不足的研究人员迫切
近年来,全球性负面事件频发,中美贸易摩擦、新冠疫情蔓延以及俄乌冲突爆发,都使逆全球化的趋势愈演愈烈,不仅加剧了各个国家之间的政治经济冲突,同时对世界经济的稳定发展带来了较大的压力。部分国家为了缓解经济下行压力,出台了一系列经济政策以刺激经济增长,但这也会加剧经济政策的不确定性水平,从而增加了系统性金融风险。2021年中央经济工作会议提出:“当前经济工作要稳字当头、稳中求进”,并且还提出“宏观政策要
近年来,我国经济社会快速发展,人民生活水平不断提升,越来越多的人选择将旅游作为休闲娱乐的一种方式。改革开放迄今已40余年,我国旅游业经历了从无到有,从尝试摸索到快速发展,从方式简单到形态丰富的漫长历程,旅游业也成为我国经济发展的重要支柱产业之一。尽管自2020年初以来,受新型冠状病毒肺炎疫情的影响,全国旅游市场发展进入了一段低迷时期,但经过举国上下精准有力的疫情防控举措和各类扶持经济社会发展的政策
促进低碳发展,提高环境治理效力、减少温室气体排放,是保护全球生态环境、应对气候变暖问题的重要途径。加快实现碳中和是我国应对气候变化的新挑战和最终目标,中国共产党第十九次全国代表大会报告中提出,推动绿色发展的首要环节就是发展绿色金融,为经济可持续发展指明了客观可行的方向。近几年来,成都市人民政府为推动成都市绿色金融有序发展出台了相关实施意见,以政府主导推动绿色金融政策在经济高质量发展和实现绿色低碳转
实行“三无”目标管理探索领导干部廉洁自律新途径○长庆石油勘探局纪委、监察处近年来,我们认真贯彻中央有关国有企业领导干部廉洁自律的规定精神,从1994年开始,在全局厂、处级领导班子及其成员中实行“三无”(无违法、无违纪、无以权谋私和失职渎职行为)廉洁自...
为顺应新时期经济发展趋势,国家制定了税务部门的机构改革措施,对税务部门体制机制进行改革,省级以下原国税、原地税部门合并为新的税务部门。在疫情影响下,经济形势放缓,经济主体活力不强,国家颁布一系列经济扶持政策,期望利用新的组合式税费优惠政策帮助企业纾难解困,重获活力。基层税务机关如何统筹力量、综合手段、放管结合,不断提升税收征管效率,更好服务于政府“放水养鱼”的政策部署便是必思之计。本文结合当前时代
随着经济社会的不断发展,我国正进入以互联网为基础的数字经济时代,纳税主体数量急剧增长,生产经营方式日益复杂,跨区域经营现象越来越普遍,税收征收管理方式面临新的变革和挑战。从管理主体上看,仅依靠税务部门难以实施全面、有效的监管,需要政府各部门、社会各界协同配合形成工作合力,对企业进行全方位、全税种、全周期管理。从管理手段上看,传统的以“管户制”“管事制”为导向对纳税人进行无差别化管理的税收征管模式已