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氧化应激将影响神经细胞的稳态、存活等多方面生物学进程。目前已知的大多数神经退行性疾病、缺血性脑卒中等脑部疾病都与氧化应激存在密切联系。FOXO3a作为重要的转录因子，已经被证明参与氧化压力引起的神经细胞凋亡。虽然其本身的磷酸化、乙酰化等修饰已经比较明确，但是其在氧化应激过程中与其它蛋白如何形成复合物，并发挥生物学功能等问题还有待阐明。 本研究通过串联亲和纯化、免疫共沉淀等方法鉴定和证实了FOXO3a相互作用蛋白HDAC1和HDAC2，并发现在氧化应激条件下，FOXO3a与它们的相互作用会降低。利用原代小鼠小脑颗粒神经细胞，我们发现敲低HDAC2能够显著减少氧化应激引起的神经细胞凋亡，但敲低HDAC1对氧化应激引起的神经细胞凋亡的影响并不显著。体外乙酰化/去乙酰化及双萤光素酶报告基因的实验结果证明了HDAC1和HDAC2对FOXO3a蛋白本身的乙酰化水平，以及FOXO3a转录活性并没有明显影响，提示HDAC1与HDAC2并不直接改变FOXO3a本身的乙酰化并影响其转录活性。通过染色质免疫共沉淀实验进一步发现，FOXO3a能够募集HDAC2到p21基因的启动子区，改变p21的启动子区的组蛋白乙酰化水平，调节p21基因的转录。当氧化应激发生时，HDAC2与FOXO3a结合降低，从p21基因的启动子区解离，p21启动子区的组蛋白乙酰化水平增加，从而促进p21的表达，减少细胞凋亡。同时，敲低HDAC2也能够增加p21水平。我们还发现，在p21敲除的神经细胞上，敲低HDAC2对神经细胞的保护作用有一定下降，表明敲低HDAC2对神经细胞的保护作用依赖于p21。另外，我们还发现HDAC2对神经细胞的保护作用依赖于FOXO3a，但是不依赖于p53或者E2F1。进一步研究发现，当氧化应激发生后，组织和细胞中HDAC2的S394磷酸化水平均有下降，同时，HDAC2与FOXO3a的结合也有相应下降。当S394被突变成模拟非磷酸化状态的S394A或者模拟持续磷酸化的S394D后，HDAC2与FOXO3a的结合也有相应的降低或升高，证明该位点的磷酸化对FOXO3a与HDAC2的结合有重要的调节作用。激酶CK2是HDAC2 S394磷酸化的主要激酶，我们应用CK2抑制剂TBCA能抑制FOXO3a与HDAC2结合。 综上所述，我们发现了FOXO3a的相互作用蛋白HDAC1/2，而氧化应激引起的FOXO3a-HDAC2复合物的解离通过调控p21的表达参与神经细胞凋亡过程。HDAC2的抑制剂可能在保护神经细胞凋亡、改善神经退行性病变或脑卒中损伤的药物开发有一定的前景。