【摘 要】
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本文对达到纳摩尔量级抗肿瘤活性的两个化合物4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素在乳腺癌MCF-7细胞模型中展开抗肿瘤活性机理机制的探究与发现,从而解释达到纳摩尔量级抗肿瘤活性的原因。4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素是在鬼臼毒素C环4位通过C-N键引入6-氨基吲哚/5-氨基吲唑模块修饰而得到的。首先,通过免疫荧光实验,得到4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素仍然是微
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本文对达到纳摩尔量级抗肿瘤活性的两个化合物4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素在乳腺癌MCF-7细胞模型中展开抗肿瘤活性机理机制的探究与发现,从而解释达到纳摩尔量级抗肿瘤活性的原因。4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素是在鬼臼毒素C环4位通过C-N键引入6-氨基吲哚/5-氨基吲唑模块修饰而得到的。首先,通过免疫荧光实验,得到4β-（6-氨基吲哚/5-氨基吲唑）-鬼臼毒素仍然是微管聚合靶向抑制剂,在给药250 n M情况下6-IA-PTOX(IC50值70 n M),5-ID-PTOX(IC50值200 n M)和底物PTOX(IC50值5μM)相比具有等同的微管聚合抑制能力,稍强于阳性参照Nocodazole(IC50值220 n M)。对细胞核皱缩染色实验,6-IA-PTOX和5-ID-PTOX引起细胞核的皱缩促使细胞凋亡对给药时间具有依赖性,随着给药时间延长对细胞凋亡能力逐渐增强。通过对细胞内活性氧ROS动态时间考察,6-IA-PTOX和5-ID-PTOX当在给药2 h前并无ROS产生;在给药3 h时产生大量ROS并在较短时间内消失。并且6-IA-PTOX和5-ID-PTOX产生的ROS多于底物PTOX和阳性参照Nocodazole。然后,考察了6-IA-PTOX和5-ID-PTOX在乳腺癌MCF-7细胞模型中造成细胞凋亡的信号转导途径,包括线粒体凋亡途径,内质网凋亡途径和死亡受体凋亡途径。在相同给药浓度250 n M和给药时间24 h情况下,6-IA-PTOX和5-ID-PTOX对这些凋亡途径存在稍微增强,表现出与底物PTOX和阳性参照Nocodazole相当的促凋亡能力,并没有出现倍数的增加或减少。通过添加Caspase抑制剂和ROS抑制剂,6-IA-PTOX处理组存活率分别提高20%和15%;5-ID-PTOX处理组存活率分别提高20%和10%。最后,通过转录组差异基因的全面考察,得到差异最为明显的三个基因MAC,C5,H2B;通过RT-PCR对MAC,C5,H2B基因差异性表达进行验证,符合检测的差异倍数。本文对6-IA-PTOX和5-ID-PTOX在MCF-7细胞模型中展开抗肿瘤活性机理机制的探究,为微管靶向药物的研发和临床的使用提供指导作用。
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