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第一部分ZD7288对海马Schaffer侧枝-CA1区突触传递和长时程增强的影响研究背景和目的：超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN通道)在机体细胞广泛表达,且在控制和调节细胞膜兴奋性和神经元节律性活动中具有重要作用。研究显示,HCN通道可能参与大脑海马长时程增强的调节和促进突触整合及突触可塑性。ZD7288(4-(N-乙基-N-苯氨基)-1,2-二甲基-6-(甲氨基)嘧啶氯化物)是选择性HCN通道阻滞剂,我们以往的研究表明,ZD7288能抑制大鼠海马PP-CA3区群峰电位(PS)的幅值及抑制此区域长时程增强(LTP)的诱导。然而, ZD7288对海马Schaffer侧枝-CA1区LTP的诱导和维持的作用还不明确。本研究探讨ZD7288对海马CA1区突触传递、LTP的诱导和维持的影响,以及观察直接激动NMDA受体后,ZD7288对LTP诱导的影响。方法：应用小鼠离体海马脑片和大鼠在体细胞外场电位记录电生理技术,探讨ZD7288对海马Schaffer侧枝-CA1区突触传递和高频刺激诱导LTP的影响。结果：(1)小鼠离体海马脑片场电位实验显示：灌流10μM ZD7288对小鼠离体脑片海马Schaffer侧枝-CA1区基础突触传递没有影响,50μM ZD7288显著抑制CA1区基础突触传递；灌流10μM ZD7288可抑制CA1区LTP的诱导产生。(2)大鼠海马CA1区在体场电位实验中显示：经侧脑室注射给予0.5-10μg ZD7288对基础突触传递没有影响,但高剂量(25μg ZD7288)显著抑制海马Schaffer侧枝-CA1区基础突触传递；0.5-10μg ZD7288可剂量依赖性抑制大鼠海马Schaffer侧枝-CA1区LTP诱导；HFS诱导LTP产生后30min经侧脑室注射给予10μg ZD7288显示其对LTP的表达和维持没有影响；经侧脑室注射0.03μgNMDA后3min再注射5μg ZD7288,NMDA能部分逆转ZD7288对LTP诱导的抑制作用。结论：ZD7288能调节海马Schaffer侧枝-CA1区突触传递和抑制此区域LTP的诱导产生,直接激动NMDA受体可部分逆转ZD7288对LTP诱导的抑制作用,另外,ZD7288对已诱导产生的LTP的表达和维持没有影响。第二部分zD7288对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后海马CA1区突触可塑性的影响研究背景和目的：缺血性脑血管疾病不仅是人类常见死因之一,也是致残的主要原因,脑缺血后除引起运动和感觉神经功能受损外,常导致认知和学习记忆能力下降。海马CA1区是脑缺血后最易受损的部位之一,LTP是海马突触可塑性的重要形式,是学习记忆的神经细胞学基础。促进脑内尤其是海马部位的突触传递及突触可塑性被认为是改善脑缺血后认知和学习记忆能力等神经康复的重要策略之一。兴奋性毒性是脑缺血缺氧导致神经元损伤或死亡的重要因素,兴奋性毒性的一个重要级联反应是由于过度激动谷氨酸受体,造成突触后膜大规模的去极化和反常钙内流,引起钙超载,导致病理性突触改变,从而抑制活动依赖性LTP的产生。本研究探讨ZD7288对脑缺血再灌注损伤后海马CA1区突触可塑性变化的影响。方法：线栓法制备大鼠短暂局灶性脑缺血2h/再灌注48h损伤模型,应用在体细胞外场电位记录电生理技术和real time PCR技术,探讨ZD7288对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后海马CA1区LTP诱导的作用,同时观察其对海马CA1区NR2B和PSD-95mRNA表达的影响。结果：(1)ZD7288能降低大鼠脑缺血再灌注24 h和48 h损伤后的神经功能缺陷评分,同模型组比较,差异显著(P<0.05)；(2)大鼠局灶性脑缺血2h/再灌注48h后海马CA1区LTP的诱导受损,而在缺血后30 min及3h经侧脑室注射给予ZD7288可减轻脑缺血再灌注损伤对CA1区LTP诱导产生的抑制作用；(3)缺血2h/再灌注48h后,海马CA1区NR2B和PSD-95mRNA的表达同假手术组比较明显下调,而经侧脑室注射ZD7288能抑制大鼠脑缺血再灌注损伤后CA1区NR2B和PSD-95mRNA表达的下调。结论：ZD7288能减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤致Schaffer侧枝-CA1区LTP诱导的抑制,抑制CA1区NR2B和PSD-95mRNA表达的下调,从而改善脑缺血再灌注损伤后海马CA1区的突触传递和突触可塑性。