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背景IgA肾病（Immunoglobin A nephropathy,IgAN）为临床上常见的原发性肾小球疾病,是目前我国维持性透析患者的首要病因,给家庭以及社会带来沉重的负担。其病理特点有系膜细胞弥漫性增生、胞外基质的累积。以往大多数的临床研究主要是集中在IgAN的肾小球硬化与肾衰进展之间的关系,而有关IgAN小管-间质损害方面的研究较少。目前发现,肾小管-间质损害是各类肾小球疾病的重要特点,与炎症细胞侵润、ECM的积聚等有关,极大程度地影响患者的预后。基质金属蛋白酶抑制剂-1（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）是一种基质金属蛋白酶的特异抑制剂。众多研究表明,TIMP-1通过抑制ECM的降解过程导致ECM积聚。与正常对照者相比,肾纤维化疾病患者TIMP-1表达明显增高。既往研究表明,血清TIMP-1水平和肾小球的硬化比表现为明显的正相关。转化生长因子-β1（Transforming growth factorβ1,TGF-β1）为多功能分子大家族中关键成员,可发挥多样生物学活性。可通过多条信号通路转导途径调控细胞分化、凋亡、增殖等生物学过程。TGF-β1通过刺激ECM的合成、ECM积聚,以及刺激系膜细胞的增生,介导肾间质的纤维化以及肾小球的硬化。骨桥蛋白（Osteopontin,OPN）为多功能蛋白。在细胞聚集、粘附以及炎症反应当中发挥着重要的作用。以往研究表明,无论是原发的肾小球疾病或是继发性的肾小球疾病,都可以出现OPN的表达增加。当前,关于IgAN的发病机理还不是十分清楚。以往多数研究发现可能与IgA的异常糖基化有关。IgAN患者之间的病理表现不同,病理改变具有多样性,预后也不相同,而多数研究表明,小管-间质的受损与IgAN的预后有关。因此,需要更多进一步的研究来发现能提示IgA肾病早期小管-间质受损的标志物,寻找引发IgA肾病进展的因素,以指导临床及早进行干预和治疗。因此,本研究拟通过观察TIMP-1、TGF-β1及OPN与IgAN患者临床及病理的关系,研究IgAN小管-间质受损的可能机制。目的观察血清TIMP-1、肾穿刺活检组织当中TGF-β1、OPN的表达与IgA肾病患者临床资料及肾小管间质病变之间的关系,探讨IgA肾病小管-间质受损的可能机制。为早期发现lgAN患者小管-间质受损,指导临床早期干预,提供理论依据。方法选取2013年2015年于郑州大学第一附属医院肾内科确诊的IgAN患者作为研究对象。病例的纳入标准:Scr≤115umol/L,BUN≤7.5mmol/L（21mg/dl）,eGFR≥60ml·min-1·（1.73 m2）-1,患者的年龄为18-65岁,经过肾穿刺活检确诊。病例的排除标准:（1）继发性的肾脏疾病,如过敏性紫癜性肾炎、LN、乙肝病毒相关性肾炎等;（2）有严重的心功能异常、肝功能异常,合并糖尿病、多发性骨髓瘤等的患者;（3）除肾脏以外的其余脏器有纤维化病变;（4）临床病历资料不齐全的患者。实施上述纳入、排除标准后,共纳入研究243名患者。收集所有研究对象的临床病历资料,包括姓名、性别、年龄、BMI、Scr、24小时尿蛋白定量、血压、BUN、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）。用ELISA法检测血清TIMP-1浓度,>98.0ng/ml为TIMP-1升高。肾穿刺活检术的标本,在经过常规的处理之后,进行光镜的检查、电镜的检查、免疫荧光的检查。由专人采用盲法阅片。病理诊断参照Haas分型及Katafuchi分级。根据243名患者的血清TIMP-1水平,分成两组。分别是:TIMP-1正常组、TIMP-1升高组。比较两组的临床指标和病理的资料,进一步研究血清TIMP-1与IgAN患者的临床和病理之间的关系。另外选取2015年2017年在郑州大学第一附属医院肾脏内科诊断的IgA肾病患者作为研究对象。病例的纳入标准:患者的年龄>18岁,经过肾穿刺活检确诊。病例的排除标准:（1）先天遗传性疾病;（2）继发性的肾脏疾病。实施上述纳入标准以及排除标准后,共纳入研究60名患者。同时选取30名经过肾穿刺活检术诊断为微小病变肾病的患者,作为对照组,病例的排除标准同IgA肾病患者组。此外,肾肿瘤手术切除肿瘤之后,留取周围的正常肾脏组织作为对照,共纳入20例。收集所有研究对象的临床病历资料,包括姓名、性别、年龄、Scr、Ccr、24小时尿蛋白定量。用免疫组织化学技术检测肾脏组织当中TGF-β1、OPN的表达。肾穿刺活检术的标本,在经过常规的处理之后,进行光镜的检查、电镜的检查、免疫荧光的检查。由专人采用盲法阅片。病理诊断参照Haas分型及Katafuchi分级。研究对象分为三组,分别为:健康对照、MCD对照、IgAN。比较三组临床资料及病理资料,研究肾脏当中TGF-β1、OPN的表达和IgA肾病患者临床及病理之间的关联。结果1 TIMP-1正常组、TIMP-1升高组,两组患者的血压、ALB、24小时尿蛋白定量、Scr及BUN等临床指标相比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。2参照Haas分型标准,TIMP-1正常组I+II型为81例（42.63%）,III型为72例（37.90%）,IV+V型为37例（19.47%）,以I-III型为主。TIMP-1升高组患者I+II型为6例（11.32%）,III型为21例（39.62%）,IV+V型为26例（49.06%）,以III-V型为主,其中IV+V型所占比例远高于TIMP-1正常组,P<0.05。3参照Katafuchi分级标准,TIMP-1正常组患者0级为113例（59.47%）,I级为59例（31.05%）,II+III级为18例（9.48%）,以0-I级为主。TIMP-1升高组患者0级为7例（13.21%）,I级为11例（20.75%）,II+III级是35例（66.04%）,以I-III级为主,其中II+III级比例远高于TIMP-1正常组,P<0.05。4 IgA肾病组中Haas分型（ⅠⅤ型）,Scr、24小时尿蛋白定量以及肾脏当中的TGF-β1和OPN均高于另外两组（P<0.05）,Ccr低于另外两组（P<0.05）。其中,Haas分型当中Ⅳ型和Ⅴ型的肾组织当中TGF-β1和OPN的表达高于Ι型、Ⅱ型和Ⅲ型（P<0.05）。5 IgA肾病组中Katafuchi分级（0Ⅲ级）,Scr、24小时尿蛋白定量以及肾脏当中的TGF-β1和OPN均高于另外两组（P<0.05）,Ccr低于另外两组（P<0.05）。此外,Katafuchi分级递增,IgA肾病患者肾脏当中的TGF-β1及OPN也随之增多（P<0.05）。6 Haas分型及Katafuchi分级和肾脏当中TGF-β1、OPN的表达表现为正相关（P<0.05）。结论1血清TIMP-1升高的IgAN患者,发生肾小管-间质病变风险较高,肾脏病理类型较重。TIMP-1升高可以作为早期发现和干预lgA肾病患者小管-间质受损的监测指标,从而延缓肾功能的恶化和终末期肾衰竭的发生。2 TGF-β1和OPN均介导了IgAN患者小管-间质的损害,在促进IgAN患者疾病进展方面起着重要作用。3 TIMP-1、TGF-β1、OPN可作为IgA肾病的肾小管间质病变的标志物。