论文部分内容阅读
恶性肿瘤是当前危害人类健康的最重要疾病之一，抗肿瘤药物的研发已成为当今医药科学的一个迅速发展的重要领域。植物来源的抗肿瘤药物在化学结构方面具有多样性，同时在作用机制方面也具有多样性，因此，从植物中寻找作用于各种靶点的抗肿瘤活性物质有巨大的潜力。苦参碱是从豆科植物苦豆子、广豆根、苦参根中提取分离得到的生物碱，苦参碱类化合物为常用传统中药，以其低毒高效的优点将成为一种很有发展前景的抗癌药物。虽然天然苦参类生物碱具有明显的抗肿瘤作用，但具有生物利用度低，活性较差，给药量大等缺点，从而限制了它的广泛利用，因此对苦参类生物碱进行结构改造，以研制活性更高的抗肿瘤化合物将很有可能成为抗肿瘤生物碱的研究方向。本文以天然提取的苦参类生物碱为原料，对其进行结构修饰，以期达到降低毒性、增强药理活性的目的。本研究为进一步合成新的苦参类生物碱衍生物及活性筛选等进一步研究奠定了基础。主要研究工作和结果包括以下几方面内容：1.通过查阅大量相关文献，对苦参碱及其衍生物的合成和药理活性资料进行整理、分析并总结了构效关系，对近年来苦参碱及其衍生物合成及生物活性研究进展进行了综述。2.以苦参碱为先导化合物与芳香醛类、吡啶醛类化合物在氢化钠的催化作用下，利用Claisen-Schimidt缩合反应，合成了10种新型的苦参碱衍生物，并对其合成方法进行了优化。同时将苦参碱进行水解反应和还原反应得到了苦参碱的水解产物苦参酸和还原产物去氧苦参碱。目标化合物的结构通过1H NMR、LC-MS、IR及元素分析等方法确证。3.用天然活性配体氧化苦参碱与金属盐化合物反应，合成了氧化苦参碱-Fe（III）和氧化苦参碱-Zn（II）金属化合物，并对氧化苦参碱-Fe（III）化合物进行了单晶培养，经X光衍射分析其分子构型，发现：氧化苦参碱-Fe（III）化合物系Fe（III）以[FeCl4]-阴离子形式与O（2）质子化的阳离子型苦参碱结合成一种离子型的金属化合物。经文献检索，此结果没有相关记录，为首次报道。4.体外抗肿瘤活性评价本文采用MTT实验方法，评价了新目标化合物对人前列腺癌细胞株PC-3的体外生长增殖抑制情况。实验数据分析结果表明，大部分苦参碱的衍生物的抗肿瘤活性都较母体化合物的抗肿瘤活性得到了增强，尤其是苦参碱吡啶类（C1,C2,C3）和氟取代芳环类衍生物（B1）抗肿瘤活性较母体苦参碱提高了3-4倍，作为抗肿瘤药具有良好的应用前景，值得作为先导化合物进一步研究。