常山酮中间体合成工艺及其中试研究

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常山酮(Halofuginone)是中药常山的提取物常山碱(Febrifugine)的衍生物,市场上销售的是0.6%氢溴酸常山酮的预混剂商品名叫速丹(Stenorol)。目前常山酮主要用于球虫病和疟疾等疾病预防和治疗,具有广谱高效、安全无毒、无交叉耐药性、不可逆以及停药后不复发等优点。研究发现,常山酮可以用来预防和治疗肝纤维化以及瘢痕和硬皮病等疾病,也可以用来治疗膀胱癌、乳腺癌等恶性肿瘤。由于常山酮合成工艺比较复杂,国内尚无厂家生产,故价格比较昂贵。本论文研究的主要内容分为两个部分:(1)间氯甲苯作为起始原料,经溴代、氧化、氨解、环化缩合四步反应得到了7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮,总收率50.61%,采用质谱、核磁共振对所得化合物进行结构表征,化合物的纯度采用HPLC测定。在小试工艺的基础上,进行了放大试验,并对中试过程中的问题进行了优化和改进,获取了中试生产的工艺条件,总收率50.52%。该工艺原料廉价易得,工艺简单,易于操作,适合工业化生产。(2)以3-羟基吡啶为起始原料,经Mannich反应、乙酰化、氢溴酸水解得到2-溴甲基-3-羟基吡啶后,对羟基进行保护没有成功,通过对该工艺进行一系列改进和优化后没有得到终产物,说明通过该工艺得到哌啶环部分的路线行不通,需要进一步研究。
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