聚合物胶束用于姜黄素和白杨素的酸应答共递送研究

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本文通过酸敏感聚合物胶束实现姜黄素与白杨素的共递送,两者分别通过化学方式和物理方式递送。通过酸敏感的腙键将姜黄素连接到两亲性的聚合物骨架上,得到的聚合物可以自组装形成纳米胶束。白杨素先与Fe2+螯合形成二聚体,然后通过物理包载的方式进入胶束的疏水内核。从而达到在酸性环境中,腙键断裂将姜黄素释放,同时白杨素亚铁离子螯合物也解散释放的目的。通过核磁、质谱、紫外验证了白杨素亚铁离子螯合物的成功制备。白杨素与白杨素二聚体在0.5%泊洛沙姆水溶液中直接形成胶束,Poloxamer-Chrysin的粒径为1450.7±269.1 nm而Poloxamer-Chrysin-Fe2+的粒径为420.1±56.0 nm,Poloxamer-Chrysin-Fe2+水稀释5倍粒径增加为664.2±79.4 nm,可知白杨素二聚体形成胶束不易聚集稳定性更高。以TPGS作为模型载体,透析法包载白杨素与白杨素二聚体,发现离子螯合作用使白杨素的载药量从0.1±0.0%升高为0.6±0.0%(w/w)。溶剂挥发法制备的TPGS-Chrysin与TPGS-Chrysin-Fe2+的载药量相较于透析法也有所升高,分别为0.2±0.1%和0.9±0.0%(w/w)。以m PEG-NH2作为大分子引发剂,引发氨基酸聚合,通过腙键将姜黄素连接到聚合物骨架上,姜黄素的接枝率和载药量为36.9%和30.2%。溶剂挥发法将白杨素与白杨素二聚体包载进入聚合物胶束的载药量分别为0.8±0.4%和1.2±0.5%(w/w)。m PEG-PAsp-NHN=Cur、m PEG-PAsp-NHN=Cur/Chrysin和m PEG-PAsp-NHN=Cur/Chrysin-Fe2+的粒径分别为106.0±0.9 nm、113.1±1.3 nm和163.2±4.1 nm。透射电镜观察胶束呈大小均一,均匀分布的球形结构。m PEG-PAsp-NHN=Cur在p H=5.0和p H=7.4条件下的姜黄素累积释放量为29.8±3.0%和9.2±0.7%,m PEG-PAsp-NHN=Cur/Chrysin-Fe2+在p H=5.0和p H=7.4条件下的白杨素累积释放量为74.5±5.1%和48.5±2.5%。体外释药结果证明了酸性条件下,姜黄素与白杨素的释放均有提高。本文选用Hep G2细胞考察m PEG-PAsp-NHN=Cur/Chrysin-Fe2+的细胞摄取和细胞毒性。在细胞摄取实验中,由于白杨素激发波长较短无法被激光共聚焦捕捉,细胞摄取可观察姜黄素主要分布在细胞质和细胞膜中。m PEG-PAsp-NHN=Cur/Chrysin-Fe2+(IC50=15.1±2.9μM)相较于Cur(M)(IC50=38.6±2.2μM)对肿瘤细胞有更强的杀伤作用。综上所述,本文成功合成了一种酸敏感姜黄素白杨素共递送胶束,并进行了一系列性质研究。在疏水性药物的协同递送,提高靶向性和控制药物释放方面有着广阔的前景。
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