帕金森病是一种因中脑黑质多巴胺能神经元减少导致的以运动障碍为主要表现的神经退行性疾病。鱼藤酮通过抑制细胞线粒体复合物Ⅰ可特异性地引起动物帕金森病样症状，是建立帕金森病细胞和动物模型的常用药物。通常认为鱼藤酮通过抑制线粒体电子传递链、引起氧化损伤而杀伤细胞。但氧化损伤不能解释低剂量鱼藤酮导致多巴胺能神经元死亡的现象。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，功能广泛，近年的研究发现，其在神经退行性疾病中亦发挥作用。我们的研究发现，低剂量鱼藤酮引起的SK-N-MC神经母细胞瘤细胞死亡先于氧化损伤，且抗氧化剂不能保护细胞。进一步的研究显示，低剂量鱼藤酮可以使GSK3β第9位丝氨酸的磷酸化减少，第216位酪氨酸的磷酸化增多而激活GSK3β介导的细胞死亡通路。抑制GSK3β的活性可以部分减少鱼藤酮引起的SK-N-MC细胞死亡。低剂量鱼藤酮还可引起SK-N-MC细胞表达内质网应激反应的几种标志分子，并通过PERK、eIF2α磷酸化通路诱导细胞死亡。用eIF2α siRNA选择性抑制eIF2α的表达可以明显降低鱼藤酮对细胞的毒性。而内质网应激诱导物毒胡萝卜素和衣霉素并不影响GSK3β的活性，说明鱼藤酮引起的内质网应激与其对GSK3β活性的调节无关。同时抑制GSK3β的活性和eIF2β的表达可以更明显地减少鱼藤酮引起的细胞死亡。因此，我们认为GSK3β激活和内质网应激是低剂量鱼藤酮引起的神经母细胞瘤细胞死亡的主要原因。这一结果提示，GSK3β激活和内质网应激可能是帕金森病病人脑内多巴胺能神经元死亡的分子细胞机制。