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背景与目的慢性心力衰竭（Chronic heart failure,CHF）是当前危害人类健康的主要疾患之一，目前研究认为心室重塑（Myocardial remodeling）是心衰的基本发生机制，心肌细胞和细胞外基质的变化是心室重塑的结构基础，前者包括心肌细胞丧失及心肌细胞肥大；后者主要包括胶原沉积和间质纤维化即心肌纤维化（Myocardial fibrosis,MF）。MF是不同病因心脏病变发展到一定阶段的共同病理改变，以心肌间质胶原纤维浓度显著升高或胶原容积分数（Collagen volume fraction，CVF）显著增高为特征。MF与许多临床事件发生直接相关，可导致心力衰竭、心律失常、心脏扩大、猝死等。晚近研究发现，某些细胞因子在MF的形成中发挥了关键作用。转化生长因子β1（Transforming growth factorβ1,TGF-β1）即是与MF有关的最重要的细胞因子，结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor,CTGF）是近年来发现的与器官纤维化有密切关系的细胞因子，可作为TGF-β1下游的信号蛋白介导TGF-β1的促纤维化作用，是引起MF的重要细胞因子之一。血管紧张素Ⅱ、醛固酮、转化生长因子β1、内皮素等均可通过上调CTGF表达，进而促进MF的形成。CTGF现被认为是抗MF治疗的新靶点。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可改善心肌重塑，其作用已得到公认。但其具体作用机制仍未完全明了。本课题旨在观察CTGF、TGF-β1在慢性心力衰竭大鼠心肌中的表达，以探讨其在MF中的确切作用，并观察坎地沙坦对MF及纤维化心肌中CTGF、TGF-β1表达的影响，以进一步了解MF在慢性心衰进展中的作用。材料与方法雄性Wistar大鼠适应性喂养一周后采用肾上腹主动脉缩窄法制作慢性心衰模型，另取sham组只分离腹主动脉不结扎缝线作为对照。术后8周从心衰模型组有心衰表现的大鼠中抽取10只症状较轻大鼠检测血流动力学参数，证明达到心衰后（LVEDP≥15mmHg），将剩余大鼠随机分为两组，心衰组（HF组）及药物组（Drug组）。Drug组用坎地沙坦2mg/kg/d灌胃，sham组、HF组用生理盐水灌胃。继续喂养4周。4周后所有大鼠用多导电生理仪检测血流动力学参数，用Masson染色法观察左室心肌胶原形态，图像分析测量胶原容积分数（CVF）和血管周围胶原面积（PVCA），免疫组化法检测心室肌中TGF-β1、CTGF表达。结果1．模型制作8周后sham组大鼠一般状态正常，其余两组大鼠出现明显心衰表现；行药物干预4周后，HF组与Drug组比较，前者心衰恶化，后者心衰表现明显减轻。2．模型制作12周后三组大鼠收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及平均动脉压（MAP）分别为（mmHg）：sham组：134.38±8.68，95.38±9.24，108.38±8.96；HF组：119.00±10.30，82.00±8.19，94.33±8.80；Drug组：115.50±10.49，75.38±9.40，87.42±8.30。HF组大鼠SBP、DBP、MAP均较sham组为低，而后者也比Drug组高。HF组与sham组比较有统计学意义（P＜0.01），而与Drug组相比差异无统计学意义（P＞0.05），提示HF组大鼠血压水平较sham组为低，而HF组与Drug组相比血压水平变化无统计学意义。3．模型制作12周后三组大鼠LVEDP（mmHg）、+dp/dtmax（mmHg/s）、-dp/dtmax（mmHg/s）分别为：sham组：4.63±3.58，5553.50±542.55，3675.50±410.00；HF组：21.63±5.71，4172.13±716.55，2831.38±501.50；Drug组：10.00±3.07，5151.88±376.70，3486.50±349.10。sham组大鼠LVEDP较HF组为低，而后者又比Drug组高。三组间比较有统计学意义（P＜0.01）。+dp/dtmax、-dp/dtmax HF组大鼠较sham组为低（P＜0.01），而Drug组又比前者高（P＜0.01），与sham组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明了HF组大鼠达到了心衰标准，Drug组心功能明显改善。4．模型制作12周后LVMI％、CVF％、PVCA％在HF组大鼠分别为：1.87±0.05，3.54±0.66，0.59±0.16；HF组为：3.01±0.12，7.29±1.00，2.03±0.23，Drug组为：2.16±0.11，4.31±0.78，0.89±0.13。HF组大鼠各指标明显高于sham组（P＜0.01）；而与HF组比较，Drug组显著降低（P＜0.01）。说明HF组大鼠心肌间质中纤维组织沉积较多，而Drug组心肌纤维化程度较轻。5．免疫组织化学检测表明，CTGF在心肌血管平滑肌中和心肌间质中皆有表达，TGF-β1主要在心肌间质中表达。CTGF、TGF-β1在三组大鼠心肌中表达值分别为（平均灰度值）：sham组：106.25±12.45，93.38±9.00；HF组：131.71±10.78，161.00±13.63；Drug组：117.33±11.61，116.88±12.24。CTGF在sham组大鼠心肌中血管平滑肌周围呈弱阳性表达，在HF组呈强阳性表达，在其心肌间质亦有表达，而Drug组大鼠心肌中其表达减弱，HF组与sham组比较（P＜0.01），Drug组与HF组比较（P＜0.01），sham组与Drug组比较：（P＜0.01）。TGF-β1主要在大鼠心肌间质中表达，HF组、sham组及Drug组大鼠任两组相比差别有统计学意义（P＜0.01）。这些数据说明经4周坎地沙坦治疗可降低但不能完全阻断CTGF、TGF-β1表达。结论1．心肌纤维化可能是压力超负荷慢性心力衰竭的重要发病机制；2．CTGF、TGF-β1参与了压力超负荷心衰大鼠心肌纤维化的发病；3．坎地沙坦逆转心室重塑可能与其降低CTGF、TGF-β1表达有关；4．选择性降低CTGF表达可能是未来治疗心肌纤维化的新方法。