【摘 要】
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癌症,作为一类严重威胁人类生命健康的疾病,每年导致数百万的人死亡。其中肝癌的发病率和死亡率一直居高不下,在2020年度分别排列所有癌症的第六和第三。因此,开发有效针对肝癌的诊断和治疗的方法是临床医学研究者们亟待解决的问题。近年来,以框架材料为代表的纳米技术在生物医药领域取得了瞩目的成就。糖基靶向给药系统在癌症的靶向治疗应用中也越来越成熟。因此本论文致力于集合框架材料和糖基靶向给药系统的优点于一体,
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癌症,作为一类严重威胁人类生命健康的疾病,每年导致数百万的人死亡。其中肝癌的发病率和死亡率一直居高不下,在2020年度分别排列所有癌症的第六和第三。因此,开发有效针对肝癌的诊断和治疗的方法是临床医学研究者们亟待解决的问题。近年来,以框架材料为代表的纳米技术在生物医药领域取得了瞩目的成就。糖基靶向给药系统在癌症的靶向治疗应用中也越来越成熟。因此本论文致力于集合框架材料和糖基靶向给药系统的优点于一体,将框架材料的药物运载功能、光动力学治疗和饥饿治疗效果,以及糖分子的癌症靶向功能相结合,构建新型的糖基框架材料体系,起到靶向协同治疗作用,在提高肝癌治疗效果的同时还能够有效降低治疗过程中产生的副作用。具体研究内容如下:（1）半乳糖修饰的金属有机框架材料用于靶向肝癌进行介入光动力学治疗和化疗成功构建了包载化疗药阿霉素的半乳糖修饰的糖基金属有机框架材料体系。将卟啉金属有机框架材料PCN-224包载化疗药阿霉素后,在其表面通过静电吸附修饰上羧基修饰的聚乙二醇,最后通过酰胺反应将氨基修饰的靶向分子半乳糖共价连接在金属有机框架材料表面,从而成功合成了糖基金属有机框架材料DOX@Gal-PCN-224。在体外实验中,糖基金属有机框架材料能靶向输送化疗药物和光敏剂到肝癌细胞Hep G2和Huh7,并且起到了良好的靶向化疗和光动力学治疗协同治疗的效果。在体内皮下荷瘤小鼠模型中,在21天的治疗周期后,糖基金属有机框架材料DOX@Gal-PCN-224展现出了良好的抑瘤效果和低的毒副作用。在针对原位肝细胞癌荷瘤小鼠模型的治疗中,引入了介入光动力学治疗,即在微创手术中利用光纤将光源引入到模型小鼠体内原位肝细胞癌表面,可以最大限度减少光源损失和增强对肿瘤部位的穿透性。同样经过21天的治疗后,其中包括一次微创介入光动力学治疗,糖基金属有机框架材料DOX@Gal-PCN-224通过靶向化疗和介入光动力学治疗对原位肿瘤的抑制效率最高,达到了98.2%。（2）N-乙酰半乳糖胺修饰的共价有机框架材料用于靶向肝癌进行介入光动力学治疗和化疗成功构建了包载化疗药索拉非尼的N-乙酰半乳糖胺修饰的糖基共价有机框架材料体系。首先,通过缩合反应合成了卟啉共价有机框架材料COF-366,然后包载了化疗药索拉非尼,最后通过派派堆积将靶向分子N-乙酰半乳糖胺和示踪分子罗丹明B修饰到了共价有机框架材料表面,从而成功的合成了糖基共价有机框架材料Sor@GR-COF-366。糖基共价有机框架材料Sor@GR-COF-366在体外和体内对肝癌细胞都起到了很好的示踪和靶向协同治疗作用,对皮下肿瘤和原位肿瘤的抑制率分别达到了96.8%和98.4%,并且显示出了良好的生物相容性和低的毒副作用,为肝癌提供了一种新的和高效的治疗方式。（3）N-乙酰半乳糖胺修饰的金属有机框架材料通过靶向化疗和饥饿治疗用于抑制肝癌干细胞迁移成功构建了包载化疗药物索拉非尼和葡萄糖氧化酶的N-乙酰半乳糖胺修饰的糖基金属有机框架体系。通过一锅法合成,将化疗药物索拉非尼和葡萄糖氧化酶包封在金属有机框架材料里后,然后将靶向分子N-乙酰半乳糖胺和示踪分子Rh B的共价缀合物通过派派堆积修饰到了金属有机框架材料表面,从而成功的合成了糖基金属有机框架材料SG@GR-ZIF-8。在体外实验中,验证了SG@GR-ZIF-8靶向化疗和靶向饥饿治疗的能力,并对肝癌干细胞C5WN1起到了良好的治疗作用。在C5WN1皮下荷瘤小鼠模型中,糖基金属有机框架材料SG@GR-ZIF-8展现出良好的靶向化疗和饥饿治疗协同治疗效果,对皮下瘤的抑制率达到了88.6%。由于C5WN1细胞是大鼠肝脏卵圆细胞WBF344上调Notch1后诱导而成的肝癌干细胞,其原位肝癌模型具有稳定的肺转移能力。因此在肝癌干细胞C5WN1原位荷瘤小鼠模型中探究糖基金属有机框架材料SG@GR-ZIF-8抑制原位肝癌转移的能力。经过14天的治疗周期后,通过对模型小鼠荷瘤肝脏和其对应肺部的荧光成像,观察到了糖基金属有机框架材料SG@GR-ZIF-8所在的靶向协同治疗组在其对应小鼠的肺部检测不到转移灶的荧光,说明化疗和饥饿治疗协同的靶向治疗能完全抑制C5WN1细胞原位肝癌的肺转移。
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