目的:探索玻璃体内注射型缓释微球制剂用于预防增殖性玻璃体视网膜病变复发。增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR)是一种最终致使视网膜完全脱离以至眼球萎缩的难治性眼底疾病。由于其发生发展过程的复杂性,给PVR的防治增加了很大难度,临床上常用的治疗方法为手术复位,但仍约有20%的病例术后复发。研究表明,玻璃体内注射苦参碱对PVR的发生发展具有明显抑制作用。但由于游离药物生物半衰期短,如要保持有效的药物浓度需频繁注射;理想的给药方式是在玻璃体内植入长效缓释的苦参碱给药系统,既降低药物在眼内的毒性,又可延长治疗时间。本文以苦参碱为模型药物,以可生物降解材料壳聚糖(chitosan,CS)为载体,制成可在玻璃体内注射使用的苦参碱壳聚糖缓释微球,以提高药物的生物利用度,降低药物的毒副作用,为其进一步的临床研究提供了理论依据。方法:在文献和预实验的基础上,确定以CS为载体、戊二醛为固化剂,采用乳化交联固化法制备苦参碱壳聚糖微球。然后分别对制备工艺、处方等进行单因素考察,在此基础上通过四因素三水平正交实验设计,以微球的平均粒径、跨距、载药量、包封率为评价指标,并对评分结果进行分析确定制备微球的最佳处方和工艺条件。对优化处方所得苦参碱壳聚糖微球进行质量评价及体外释药行为研究。利用扫描电镜观察微球在干燥状态下的外观形态;光学显微镜测定微球的粒径及其分布;恒温震荡法考察微球体外释药行为,按各经典释药模型进行拟合,根据拟合结果初步探讨微球的释药机理;考察高温、高湿和强光照射等因素对微球稳定性的影响;在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下,密封放置6个月,考察微球的长期稳定性。以家兔为实验动物,随机分成两组,分别向兔眼玻璃体内单剂量注射苦参碱溶液和苦参碱微球混悬液,定时剥离眼球,分离玻璃体、虹膜、视网膜和脉络膜、巩膜,采用高效液相色谱法测定组织中苦参碱浓度,进行苦参碱壳聚糖微球在眼内组织分布及药物动力学研究。采用非房室模型分析方法,苦参碱的达峰浓度(Cmax)和达峰时间(TBmax)取实测值,利用梯形法计算药时曲线下面积(AUC0-∞),并计算平均滞留时间(MRT)和相对生物利用度(Frel)。结果:通过单因素考察和正交实验,筛选出苦参碱壳聚糖微球的最佳制备处方和工艺,在各影响因素中,苦参碱与壳聚糖质量比、壳聚糖浓度和水油两相比对微球各指标有显著影响。按优化处方和工艺制备的苦参碱壳聚糖微球外观圆整,粒径分布均匀,平均粒径为16.21±0.26μm,符合玻璃体内给药要求。对制备的4批微球进行考察,结果表明该制备工艺稳定,重现性良好,载药量为9.457±0.33%,包封率为64.86±0.90%。体外释药实验表明微球120h累积释放率达80.60±1.38%,并能够进一步释放药物,满足缓释的要求;释药机理研究表明:苦参碱壳聚糖微球体外释放曲线符合Higuchi模型,药物通过骨架孔隙扩散释药。初步稳定性实验:影响因素实验中,在60℃、相对湿度75%±5%及强光4500±500lx条件下,微球的外观、含药量及释放度均无明显变化;在相对湿度92.5%的条件下,微球吸湿增重大于5%;长期实验中,在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置6个月,取样考察微球的外观、含药量及释放度,结果无明显变化。兔眼组织分布及药物动力学研究:苦参碱溶液组中,药物在各组织中的峰浓度均较高,维持时间较短。在玻璃体内1h时到达峰浓度,12h后药物浓度已很低,其它组织中情况类似,说明苦参碱原料药在眼内代谢较快,生物半衰期短,且药物峰浓度较高,易引起视网膜毒性;苦参碱微球组中,药物在各组织中的浓度均较低,但维持时间较长。在玻璃体内24h时药物达峰值,120h时仍然能够检测到,其它组织中情况类似,说明苦参碱壳聚糖微球在眼内组织中滞留时间较长。结论:以上各项体内外实验证明壳聚糖微球制剂明显延长了苦参碱在玻璃体内的滞留时间,显著提高了生物利用度,且该制剂制备简单、质量可控,因此具有良好的眼部应用前景。