本研究分为二部分： 第一部分 哮喘儿童雾化吸入糖皮质激素的疗效和全身安全性研究 背景： 吸入型糖皮质激素(ICS)是目前最有效的抗气道炎症药物,其具有局部抗炎活性强及全身副作用少的优点,治疗指数(疗效/副作用)明显高于全身用糖皮质激素。全球哮喘防治创议(GINA)和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药,但目前国内哮喘患者ICS的使用普及率较低,仅占6％。ICS难以推广普及的主要原因之一是患者及家长以至部分医务人员自身的过度“恐激素心理”,担心ICS与全身使用激素一样会产生严重的全身副作用。因此,明确我围哮喘儿童ICS的有效安全剂量对提高ICS的普及率,从而提高我国儿童哮喘的整体防治水平将具有重要的临床意义。 ICS的全身性副作用由经肺部及消化道吸收入血的药物总量所决定。由于不同吸入装置的肺部沉积率不同,同一种类相同剂量ICS通过不同吸入装置吸入,其疗效及产生全身性副作用的潜在危险不同。用于哮喘长期预防治疗的常用吸入装置包括干粉吸入器(DPI)、压力定量气雾吸入器(pMDI)及pMDI联用储雾罐 (pMDIS)、射流式雾化吸入装置。2006年GINA提出,低剂量ICS(100-200μg/d布地奈德(BUD)或等效价的其他类型ICS)即能有效改善儿童哮喘患者的症状和肺功能,接近或达到最大疗效的ICS剂量约为400μg/dBUD或等效价的其他类型ICS,哮喘儿童长期吸入≤400μg/d BUD或等效价的其他类型ICS是安全的。但上述推荐的有效安全ICS剂量范围主要源于采用DPI、pMDI和pMDIS吸入装置的研究,目前有关哮喘儿童雾化吸入ICS的疗效与安全性研究不多,国内缺乏相关系统研究。但由于雾化吸入对患者主动配合程度要求最低,因此,在小龄儿童尤其婴幼儿哮喘患者中应用较为广泛,对该年龄段患儿具有特殊的应用价值,因此,有必要开展儿童尤其学龄前儿童雾化吸入ICS的疗效与安全性研究。另外,GINA强调,婴幼儿哮喘的诊断非常困难,推荐用于成人和年长儿的客观检测方法如肺功能、气道炎症指标检测等在婴幼儿中难以实施,故婴幼儿哮喘诊断的主要依据之一是给予ICS和速效支气管扩张剂试验性治疗,如有效即支持哮喘诊断。但婴幼儿喘息使用雾化吸入ICS试验性治疗,该观察多长时间以判断是否有效目前尚不明确,国内外均缺乏相关研究。 目的： 1.通过观察轻-中度持续性哮喘儿童规律雾化吸入推荐剂量ICS(BUD)后症状的动态变化,了解哮喘儿童始动雾化吸入ICS后症状得到明显改善并趋于达到最佳疗效的时间,探讨喘息儿童雾化吸入ICS试验性治疗的观察时间,及哮喘儿童始动雾化吸入ICS后决定是否需要升级治疗的观察时间,为实际临床工作提供循证依据。 2.通过同时观察轻-中度持续性哮喘儿童雾化吸入推荐剂量ICS的疗效和全身安全性,了解哮喘儿童雾化吸入ICS的有效安全剂量。 方法： 一、前瞻性研究：探讨哮喘儿童规律雾化吸入中、低剂量糖皮质激素布地奈德(BUD)的疗效及全身安全性。 哮喘儿童组：30例既往未使用过ICS规范治疗的轻、中度持续性哮喘儿童(年龄2～4岁,平均年龄3.0±0.14岁,男19例,女11例),采用喷射式雾化器(NE-C28,欧姆龙公司,大连)吸入布地奈德(BUD)1000μg/d(500μg,BID)6周,后改为500μg/d(500μg,QN)6周。治疗观察期间患儿家长每天记录哮喘日记,治疗前及治疗后的症状评分和按需吸入速效β2受体激动剂次数分别取研究开始后第一周及治疗后第二、四、六、十二周的均值。治疗前及治疗后6周分别进行血清皮质醇、血清骨钙素(骨生化代谢指标)检测。治疗前及治疗后6周、12周进行24小时尿游离皮质醇检测,结果以24小时尿游离皮质醇与尿肌酐比值(24h-UFC/Cr)表示。 健康对照组：健康儿童30例,年龄2～4岁,平均年龄(3.28±0.10)岁。其中男20例,女10例,检测血清皮质醇、24h-UFC/Cr、血清骨钙素。 二、回顾性研究：探讨哮喘儿童长期规范雾化吸入推荐剂量BUD的全身安全性。 已长期(≥6月)规律雾化吸入BUD的哮喘儿童60例,按目前所用BUD剂量分为2组。BUD-250组：30例,男22例,女8例,年龄2～5岁,平均年龄(3.72±0.19)岁,已雾化吸入BUD总疗程9个月～2年,起始剂量1000μg/d,逐渐减量至250μg/d并维持该剂量至少3个月；BUD-500组：30例,男21例,女9例,年龄2～5岁,平均年龄(3.96±0.18)岁,已雾化吸入BUD总疗程6个月～2年,起始剂量1000μg/d,逐渐减量至500μg/d并维持该剂量至少3个月。30例健康儿童作为健康对照组,年龄2～5岁,平均年龄(3.71±0.20)岁,其中男22例,女8例。检测各组的血皮质醇、24h-UFC/Cr、血清骨钙素,并检测各组儿童身高。 结论： 1.制定轻-中度持续性哮喘儿童长期雾化吸入BUD治疗方案时,建议以中剂量(1mg/d)作为起始治疗,维持4-6周至达到控制症状的最佳疗效时,调整剂量至0.5mg/d维持治疗。该种治疗模式符合GINA方案提出的“早期强化治疗”的理念,既能使哮喘症状得到更快更好控制,又能于较短时间(4-6周)平稳过渡到低剂量长期维持治疗。 2.哮喘儿童启动ICS起始治疗后4-6周趋于达到控制症状的最佳疗效,如症状仍控制不佳应考虑升级治疗。并由此推测,婴幼儿喘息雾化吸入ICS试验性治疗判断是否有效的观察时间以4-6周为宜,如有效支持哮喘诊断,无效应注意排除引起婴幼儿喘息的其他病因。 3.轻-中度哮喘儿童长期雾化吸入推荐剂量(0.25-1 mg/d)BUD对HPAA功能和骨代谢生化指标无明显影响,也不抑制儿童的身高增长,是儿童哮喘患者尤其是难以正确有效使用其他吸入装置的婴幼儿有效安全的长期预防治疗方案。 第二部分 雾化吸入高剂量糖皮质激素对儿童中-重度哮喘急性发作疗效探讨 背景： 全球哮喘防治创议(GINA)推荐缓解中-重度哮喘急性发作的主要药物是吸入速效支气管扩张剂(β2-受体激动剂或联用抗胆碱能药物)和全身用糖皮质激素(SCS)。吸入速效支气管扩张剂可快速缓解气道阻塞及相关哮喘急性发作症状。SCS可有效抑制气道炎症,加强和维持支气管扩张剂的疗效,并有效防止哮喘的再次恶化或加重,在治疗中-重度哮喘急性发作中发挥重要作用。尽管SCS在中-重度哮喘急性发作中的疗效是明确肯定的,但起效缓慢(需3-4小时),且大剂量或较长期使用可导致明显的甚至是严重的全身性副作用。因此,寻找能快速起效且安全性更好的抗炎药物替代或部分替代SCS用于哮喘急性发作的治疗,将具有重要的临床实用意义。与SCS相比,吸入糖皮质激素(ICS)具有更高的疗效和更好的安全性,且吸入给药可使药物直接输送到气道,为药物的快速起效提供可能。在儿童哮喘的长期预防治疗中,ICS已基本替代SCS,但其在哮喘急性发作中的疗效和临床地位尚不明确,目前国外少数有关ICS用于缓解哮喘急性发作的研究尚未得出统一的结论,国内尚缺乏相关的随机、双盲、安慰剂对照研究。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法观察雾化吸入糖皮质激素在儿童中-重度哮喘急性发作中的疗效,探讨更有效、安全的儿童哮喘急性发作治疗方案。 目的： 观察吸入糖皮质激素(ICS)对儿童中-重度哮喘急性发作的疗效,探讨更有效、安全的儿童哮喘急性发作治疗方案。 方法： 采用前瞻性、随机双盲、安慰剂平行对照研究方法,将40例5-15岁(男30例,女10例)因哮喘急性发作急诊的儿童随机分为吸入激素组(21例)和常规治疗组(19例),分别以氧动雾化吸入法吸入0.5％沙丁胺醇(150μg/kg)+0.025％溴化异丙托品(1ml)+0.059％布地奈德(2ml)或0.5％沙丁胺醇(150μg/kg)+0.025％溴化异丙托品(1ml)+生理盐水(2ml),每30分钟雾化吸入一次,连用3次。治疗前、刚完成3次雾化吸入后(治疗后-0h)、完成后1h(治疗后-1h)、完成后2h(治疗后-2h)分别测定肺通气功能、心率(HR)、呼吸频率(RR)、经皮测血氧饱和度(Sa02),并予以临床计分(CS)。 结论： 中-重度哮喘急性发作时,高剂量、短时间间隔雾化吸入BUD能与吸入速效支气管扩张剂发挥协同作用,快速有效缓解哮喘急性发作症状,改善肺功能,减少全身糖皮质激素使用,降低住院率,在非危及生命哮喘急性发作可替代或部分替代SCS。