研究背景:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,占肺癌总数的80-85%,属于放射治疗中度敏感的肿瘤。但是在临床工作中,晚期NSCLC患者放疗的疗效往往不尽如人意,同样病理类型的肿瘤组织对于放疗的反应也不尽相同,研究表明这种治疗反应上的差异可能与DNA损伤修复相关。在肿瘤治疗过程中为了提高缓解率,延长生存时间,往往会采用增加局部放射剂量的方式,而相应地在治疗后出现皮肤、肺、食管等组织器官放射损伤的风险也大大增加。这种损伤在不同患者身上有截然不同的表现,临床上尚缺少有效的预测手段,一旦出现放射性损伤往往难以逆转,因此很多学者提出对于放射损伤的预防比治疗更加重要,如何通过科学评估有效地增加放疗敏感性,提高安全性是肺癌治疗中亟待解决的热点问题。放射线主要通过单链断裂(SSB)、双链断裂(DSB)、碱基损伤、DNA-DNA交联和DNA-蛋白质交联等损伤机制导致DNA破坏,双链断裂是其中最严重的形式,而碱基损伤和SSB最为多见。碱基切除修复(BER)途径是此类DNA损害的主要恢复机制。这种机制不仅可能决定着放疗的敏感性,也可能影响放射性损伤的严重程度。研究表明,在X射线损伤后DNA修复的过程中,人类X射线交叉互补修复基因(X-ray repair cross complementing gene 1-9,XRCC1-XRCC9)是不可缺少的。XRCC1是DNA碱基切除修复/单链断裂修复系统中的重要成分,作为第一个哺乳动物类影响细胞对电离辐射敏感性的基因,其编码的蛋白质主要以脚手架蛋白的形式连接聚合酶β、dna连接酶Ⅲ和多聚adp核糖聚合酶,从而在碱基切除修复和dna单链断裂修复过程中都发挥重要作用,由此可以推测xrcc1snps对于dna损伤修复的能力可能造成直接影响。通常认为xrcc1等位基因的频率是存在种族和地域差异的。已知的xrcc1基因编码区的有价值的单核苷酸多态位点有3个,分别为g28152a(arg399g1n)、c26304t(arg194trp)和g27466a(arg280his)。因arg399gln位点位于xrcc1蛋白与parp结合的功能区内,目前认为蛋白质功能主要受该位点多态性的影响。已有报道提出xrcc1snps可能与多种肿瘤放疗时发生正常组织放射性损伤程度有关,比如与鼻咽癌、乳腺癌以及头颈部肿瘤的放射易感性和预后具有明显关联性,但其与nsclc放射敏感性与安全性的关系目前尚缺乏文献报道,越来越多的研究证实xrcc1基因多态性可能会影响肿瘤放射治疗易感性的差异,其临床关联研究有待进一步深入。本研究通过检测晚期nsclc患者xrcc1单核苷酸多态性,评估亚洲人群晚期nsclc患者的xrcc1等位基因频率,为进一步研究xrcc1基因在生理、病理发病机制中所起的作用提供理论依据,并通过分析不同xrcc1codon399基因型患者放疗后3个月、6个月的肿瘤缓解程度以及出现的局部正常组织放射损伤,研究xrcc1codon399位点的单核苷酸多态性与nsclc患者放疗效果与副作用的相关性,从而为提高放射治疗的敏感性和安全性提供临床依据,优化临床治疗评估标准,为预测放射性损伤提供一个新的思路。材料与方法:样本选择:研究选择经皮肺穿刺活检(percutaneouslungpuncturebiopsy,pnlb)病理确诊为鳞癌、腺癌、腺鳞癌或大细胞癌患者60例,tnm分期为Ⅲ-Ⅳ期,2个月内未接受任何放疗或化疗。基因分型检测:治疗前1天取患者全血,以xtag液相芯片技术检测xrcc1的g28152a(arg399g1n)、c26304t(arg194trp)和g27466a(arg280his)3种基因型,计算等位基因频率,分析其与放疗敏感性的关系。临床关联性研究:进一步比较肿瘤临床病理特征与xrcc1codon399snp的相关性,结果发现两者无密切关系。在放疗结束后3个月,随访评价放疗后肿瘤缓解率和急性放射性损伤发生率,在放疗结束后6个月,随访晚期放射性损伤,寻找xrcc1snps在放疗敏感性与安全性方面的预测作用。数据统计分析:构成比资料采用非参数χ2检验、计数资料采用χ2检验、配对资料采用logistic回归分析,并用年龄及性别校正。结果:随访结果提示,放疗结束后3个月评估肿瘤缓解率,各基因组并无明显差异。xrcc1codon399arg/gln杂合子(61.11%)组患者发生急性放射性肺损伤的比例高于两组纯合子(32.26%,18.18%)(p<0.05);arg/gln(72.22%)和gln/gln组(72.73%)的患者在消化道损伤方面要高于arg/arg纯合子组(38.71%)(p<0.05)。在皮肤、食管损伤以及白细胞、血小板等指标未发现显著差异(p>0.05)。放疗后6个月随访,因部分患者已联合化疗或靶向治疗,部分患者结合局部热疗或冷冻治疗,放疗疗效受到干扰因素过多,无法进行有效对比。在晚期放射性损伤方面,本研究发现arg/gln杂合子组(72.22%)患者发生晚期放射性肺损伤的比例高于两组纯合子(67.74%,36.36%)(p<0.05);arg/gln(27.78%)和arg/arg组(19.35%)的患者在心脏损伤上要高于gln/gln纯合子组(9.09%)(p<0.05)。在皮肤、食管损伤方面未发现显著差异(p>0.05)。结论:xrcc1codon399snp以及蛋白表达在食管癌、鼻咽癌、乳腺癌、头颈部肿瘤放射治疗中的疗效及副作用的相关评价国内外已有相关研究报道,结论尚存有争议,多数研究将其作为一个候选基因来预测放射治疗的疗效以及毒副作用,也有的学者观察到了相反的结果,认为其单核苷酸多态性与肿瘤放疗敏感性的关系尚需要更多的证据支持。但不管如何,有一点是肯定的,就是在不同肿瘤接受放射治疗后,不同的基因型能够观察到不尽一致的放射反应,这些不同表现之间是否存在联系是一个很有意思的问题。nsclc患者的放射敏感性、安全性与放射损伤和xrcc1snps的关系目前尚有较大的争议,缺少大样本的临床研究报道。本研究选取的对象是Ⅲ-Ⅳ期nsclc患者,采用xtag液相芯片技术检测xrcc1snps,通过短期随访发现xrcc1snps与晚期nsclc患者放射治疗的客观缓解率无相关性,而codon399snp与肺部及消化道的急性放射性损伤有关,进一步随访发现晚期nsclc患者肺部及心脏的晚期放射性损伤发生率也与xrcc1基因型有联系。提示xrcc1codon399snp有望成为晚期nsclc患者放疗后正常组织放射性损伤的重要预测因子之一用于其风险评估。