【摘 要】
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肿瘤细胞由于其异常的代谢,导致其与正常细胞组织出现差异化。这给众多研究者提供了设计肿瘤微环境响应的纳米材料或者前药的思路。其中由于肿瘤细胞代谢快,血管生成速度慢,
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肿瘤细胞由于其异常的代谢,导致其与正常细胞组织出现差异化。这给众多研究者提供了设计肿瘤微环境响应的纳米材料或者前药的思路。其中由于肿瘤细胞代谢快,血管生成速度慢,肿瘤部位出现乏氧的特征,同时乏氧也是肿瘤出现耐药性和复发的重要原因。基因治疗是在分子层面上对细胞进行干预的治疗手段,被认为是一种极具效率的治疗方式。非病毒基因载体也因为其良好的生物安全性,较低的免疫原性以及易于修饰等特点而被广泛研究。但是由于非病毒类载体具有较高密度的阳离子,使得聚合物难以与负载的基因分离,所以其转染效率低下一直为人诟病。本论文的第一部分设计了一种乏氧响应的电荷反转的聚合物基因载体,由于肿瘤细胞内的乏氧条件,导致其硝基还原酶浓度上升,使得硝基类化合物能够被还原为氨基。该聚合物是含4-((4-硝基苄基)氧基)苄基的阳离子聚合物,能与核酸药物通过静电作用形成纳米复合物。进入细胞后,聚合物在硝基还原酶的作用下发生反应,电子重排后生成带负电的聚丙烯酸,迅速通过静电作用释放出核酸药物。论文第二部分将光热治疗与基因治疗相结合,以通过FAD批准的吲哚菁绿(ICG)作为光热试剂,通过siRNA沉默PKM2基因阻断ATP能量供应,减少热激蛋白的产生,增加光热治疗效果。同时通过膜融合的脂质体包裹阳离子来屏蔽表面电荷,延长纳米粒子血液循环时间,减少网状内皮系统的摄取,体外实验结果表明该乏氧响应的纳米粒子对4T1细胞的生长具有良好的抑制效果。
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