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蒽环类药物抗肿瘤疗效显著,常为基础化疗药物,广泛应用于多种恶性肿瘤治疗。然而,其应用价值被常常被其所产生的心脏毒性所限制。蒽环类药物相关的心脏毒性往往呈进展性,早期可能会引起心律失常及一过性的收缩功能减退等,晚期可能会引起不可逆转的慢性心力衰竭等。近年来,临床研究及动物试验对ACEI/ARB治疗蒽环类药物心脏毒性的治疗效果都持肯定态度,但现有的大多数研究的质量良莠不齐,并且无临床前的依据。
目的:本研究纳入严格随机对照的临床研究及动物实验,意在系统地评估ACEI或ARB治疗蒽环类药物的心脏毒性的疗效及可能的机制,提供一定的循证学证据。
方法:通过PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方及维普中文科技期刊数据库检索ACEI或ARB治疗蒽环类药物心脏毒性的随机对照研究的临床研究及动物实验。检索时间范围均为数据库收录开始到2019年11月为止。由2位研究者按照既定的纳入和排除标准筛选相关研究及提取相关信息。纳入的文献的实验组为ACEI或ARB药物组,对照组为安慰剂组或者空白对照组。临床研究主要结局指标为死亡率、心血管事件发生率、左室射血分数及左室舒张末期容积、心电图变化、心肌酶、肌钙蛋白及脑钠肽水平等。次要结局指标为机制相关的血清学指标。动物实验主要结局指标为死亡率、心脏病理、左室射血分数、左室舒张末期容积、心肌酶谱、肌钙蛋白及脑钠肽水平及心电图变化等。次要结局指标为关于蒽环类药物心脏毒性机制相关指标。采用Cochrane推荐的评分表评估临床研究的文献质量和SYRCLE推荐的评分表评估动物实验的文献质量,并用RevMan5.3软件对所有的数据进行统计分析。
结果:根据纳入及排除标准筛选后,共纳入8项临床研究及28项动物研究,包含618名研究对象和687只动物;临床研究质量评分3-7分;动物研究质量评分3-5分。纳入的文献在经meta分析、敏感性分析及亚组分析后,结果提示在严格随机的临床研究中,使用ACEI可以改善使用蒽环类抗肿瘤药物后患者的左室射血分数及舒张末期容积,并且能减低血清肌钙蛋白I水平(P<0.05)。但值得注意的是,目前有限的证据提示ARB对患者的左室射血分数无明显疗效。在动物研究中,ACEI或ARB可显著使用蒽环类药物的动物动物的生存率,减轻心脏病理变化,改善左室射血分数及舒张末期容积,降低血清肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白Ⅰ及脑钠肽水平(P<0.05)。同时,ACEI或ARB能降低使用蒽环类药物的动物血清中的肿瘤坏死因子α、B淋巴细胞瘤2基因相关X蛋白与B淋巴细胞瘤-2蛋白比值(Bax/Bcl-2)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-8、caspase-3、caspase-12、核因子κB、细胞内钙浓度、心肌组织钙调神经磷酸酶、T细胞活化因子3、肌细胞增强子2、基质金属蛋白酶、内皮素-1、转化生长因子-β及心房利钠肽水平(P<0.05),增加超氧化物酶歧化酶及肌浆网钙腺苷三磷酸酶2a的活性(P<0.05)。
结论:ACEI或ARB在一定程度上改善蒽环类药物相关的心脏毒性,其机制可能与抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化等作用有关。临床研究表明,ACEI在治疗蒽环类药物相关的心脏毒性的疗效是明确的,ARB在现有证据下对改善患者的左室射血分数无明显疗效。而动物实验表明,ACEI或ARB两者均对治疗蒽环类药物相关的心脏毒性有明确疗效。但由于纳入文献的方法学缺陷,目前的研究结果需被谨慎对待,未来需要大样本多中心临床研究及高质量的动物研究提供进一步的循证学证据。
目的:本研究纳入严格随机对照的临床研究及动物实验,意在系统地评估ACEI或ARB治疗蒽环类药物的心脏毒性的疗效及可能的机制,提供一定的循证学证据。
方法:通过PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方及维普中文科技期刊数据库检索ACEI或ARB治疗蒽环类药物心脏毒性的随机对照研究的临床研究及动物实验。检索时间范围均为数据库收录开始到2019年11月为止。由2位研究者按照既定的纳入和排除标准筛选相关研究及提取相关信息。纳入的文献的实验组为ACEI或ARB药物组,对照组为安慰剂组或者空白对照组。临床研究主要结局指标为死亡率、心血管事件发生率、左室射血分数及左室舒张末期容积、心电图变化、心肌酶、肌钙蛋白及脑钠肽水平等。次要结局指标为机制相关的血清学指标。动物实验主要结局指标为死亡率、心脏病理、左室射血分数、左室舒张末期容积、心肌酶谱、肌钙蛋白及脑钠肽水平及心电图变化等。次要结局指标为关于蒽环类药物心脏毒性机制相关指标。采用Cochrane推荐的评分表评估临床研究的文献质量和SYRCLE推荐的评分表评估动物实验的文献质量,并用RevMan5.3软件对所有的数据进行统计分析。
结果:根据纳入及排除标准筛选后,共纳入8项临床研究及28项动物研究,包含618名研究对象和687只动物;临床研究质量评分3-7分;动物研究质量评分3-5分。纳入的文献在经meta分析、敏感性分析及亚组分析后,结果提示在严格随机的临床研究中,使用ACEI可以改善使用蒽环类抗肿瘤药物后患者的左室射血分数及舒张末期容积,并且能减低血清肌钙蛋白I水平(P<0.05)。但值得注意的是,目前有限的证据提示ARB对患者的左室射血分数无明显疗效。在动物研究中,ACEI或ARB可显著使用蒽环类药物的动物动物的生存率,减轻心脏病理变化,改善左室射血分数及舒张末期容积,降低血清肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白Ⅰ及脑钠肽水平(P<0.05)。同时,ACEI或ARB能降低使用蒽环类药物的动物血清中的肿瘤坏死因子α、B淋巴细胞瘤2基因相关X蛋白与B淋巴细胞瘤-2蛋白比值(Bax/Bcl-2)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-8、caspase-3、caspase-12、核因子κB、细胞内钙浓度、心肌组织钙调神经磷酸酶、T细胞活化因子3、肌细胞增强子2、基质金属蛋白酶、内皮素-1、转化生长因子-β及心房利钠肽水平(P<0.05),增加超氧化物酶歧化酶及肌浆网钙腺苷三磷酸酶2a的活性(P<0.05)。
结论:ACEI或ARB在一定程度上改善蒽环类药物相关的心脏毒性,其机制可能与抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化等作用有关。临床研究表明,ACEI在治疗蒽环类药物相关的心脏毒性的疗效是明确的,ARB在现有证据下对改善患者的左室射血分数无明显疗效。而动物实验表明,ACEI或ARB两者均对治疗蒽环类药物相关的心脏毒性有明确疗效。但由于纳入文献的方法学缺陷,目前的研究结果需被谨慎对待,未来需要大样本多中心临床研究及高质量的动物研究提供进一步的循证学证据。