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目的探讨难治性部分性癫痫患者的耐药性与MDR1C3435T多态性的相关性,左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)添加治疗难治性癫痫的疗效及逃避MDR1基因编码P-gp外排作用的药理学机制。方法从天津医科大学总医院癫痫门诊选取64例符合标准的癫痫患者,其中难治性部分性癫痫患者31例,治疗有效的癫痫患者33例。1.全部64例癫痫患者空腹抽取肘静脉血2ml,提取DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测MDR1C3435T的多态性。2.其中30例(因为厂家只提供了30例患者的观察用药,而不是31例,其中难治性癫痫组1例患者只做了基因型检测,而未给予观察药物。)难治性部分性癫痫患者根据随机、双盲、安慰剂对照的原则,接受抗癫痫药物LEV或安慰剂的添加治疗。在回顾8周基线期的癫痫发作频率后,进入逐量加药期,初始剂量为0.5g(2次/d),2周后增加至1.0g(2次/d),4周后逐渐增加至1.5g(2次/d),维持治疗12周后逐渐减量并进入LEV开放治疗期,直至临床观察结束共20/22周。评价指标为16周治疗期间患者每周癫痫发作频率与基线期对比降低的百分比,药物治疗发作频率减少≥50%的有效率。3.分析难治性癫痫组及治疗有效组病例MDR1C3435T位点基因型分布频率及基因型的相关危险因素。4.评价LEV的临床疗效及判定治疗有效组与安慰剂组的MDR1C3435T基因型与疗效的相关性。结果1.难治组的31例受试者中CC基因型20例(64.5%)、TT基因型9例(29.0%)、CT基因型2例(6.5%),C等位基因的频率为42,T等位基因的频率为20。治疗有效组的33例受试者中CC基因型6例(18.2%),TT基因型15例(45.4%)、CT基因型12例(36.4%),C等位基因的频率为24,T等位基因的频率为42。两组病例CC基因型频率(χ~2=16.13,P＜0.001)、C等位基因频率(χ~2=20.17,P＜0.001)比较均有统计学意义。两组病例基因型CC对TT的OR=5.56,95%CI1.47～21.10,P＜0.01,基因型CC对CT的OR=20.00,95%CI 9.74～111.64,P＜0.005,均有统计学意义。2.30例难治部分性癫痫受试者中,LEV添加治疗组20例,18例完成临床观察试验,2例因不能耐受严重的不良反退出;安慰剂添加治疗组10例,9例完成临床观察试验,1例因治疗无效退出。CC基因型中LEV组9例,安慰剂组7例;CT+TT基因型中LEV组9例,安慰剂组2例。CC基因型受试者中,LEV组与安慰剂组比较疗效显著(Z_C=-2.013,,P＜0.05),LEV组发作频率减少≥50%为6/9,完全控制1例,显效3例;安慰剂组发作频率减少≥50%仅为1/7,无完全控制及显效的病例。LEV组受试者中CC基因型与CT+TT基因型比较,两者的疗效无明显差别(Z_C=-0.144,P＞0.05),CC基因型组发作频率减少≥50%为6/9,CT+TT基因型组发作频率减少≥50%为7/9。结论1.难治性部分性癫痫患者外周静脉血中MDR1CC基因型表达明显增高,可认为是难治性癫痫患者耐药性的一种相关危险因素。2.LEV作为一种新型的抗癫痫药添加治疗难治性癫痫可以显著减少癫痫的发作频率。3.LEV治疗难治性癫痫存在着多种药理学机制,其中一种机制可能是逃避MDR1基因编码的P-gp的外排作用。4.PCR-RFLP基因检测法简便、经济、实用可为临床医生选用AEDs,在诊断规范化、标准化的基础上,实行个体化治疗提供有价值的参考信息。