研究背景抑郁症在全球范围内是一种严重的精神疾病,有将近3亿多人受到影响,相当于世界人口的4.4%。中国卫生部门的调查显示,我国大约有1亿患有抑郁症,在女性中占到10%,而在男性中有8%左右。抑郁症可以持续或反复发作,不仅会严重影响个人,还会影响其家庭和睦,儿童成长和工作环境。抑郁症很有可能导致患者的自杀,我国每年约有数十万患者因为抑郁症而自杀。抑郁症是一种多因素作用和影响的神经系统疾病,到目前为止其分子作用机制尚不清楚。因为抑郁症是一种多因素神经障碍,其基本的分子机制目前仍然是未知的。尽管,近年来我们使用啮齿类动物抑郁模型在一定程度上推动了人类对于抑郁症诊治有了初步认识。但啮齿类动物的大脑结构与人类有着相当大的区别,不能够有效真实的反映人类抑郁症疾病的发展。因此,采用和人脑高度相似的非人类灵长类动物的脑脊液作为研究载体开展代谢组学研究,这将会给抑郁症的发病机制研究提供新的思路,并且可以为挖掘新的客观诊断标志物提供理论基础和大量的证据线索。目的在这项研究中,首次进行了自然抑郁食蟹猴与健康对照食蟹猴的脑脊液的GC-MS(气相色谱-质谱联用)的代谢组学分析,通过这两组的代谢谱结果的比较寻找出与抑郁症发生相关的潜在显著标志物,继而通过显著标志物的分析得出其较为相关的代谢通路。我们从自然抑郁模型食蟹猴和健康对照食蟹猴脑脊液的差异代谢物中分析可能存在的与抑郁症相关的代谢物含量变化,再利用统计分析得出显著差异分子,根据代谢分子在人体内所发挥的生理功能,来探究人类抑郁症发生的脑脊液代谢变化情况和背后潜在的的病理生理机制。方法1.筛选食蟹猴自发抑郁个体:结合我们团队先前的研究成果,我们对笼中的食蟹猴进行了长期的行为学观察分析,最终选出了具有蜷缩在角落并且独坐,对外界给与的刺激无明显反应,且同其他个体相比社会交互行为显著减少的表现出明显抑郁样行为的个体。2.自然抑郁模型食蟹猴和健康对照食蟹猴脑脊液的GC-MS代谢组学分析,我们采用多种变量进行了统计,包括偏最小二乘法分析(Partial least squares-discriminate analysis,PLS-DA)、主成分分析(Principal component analysis,PCA)和正交偏最小二乘法判别分析(Orthogonal partial least squares-discriminant analysis,OPLS-DA),由此我们得到了这两组代谢物比较的差异全谱,继而进行代谢物的功能聚类和代谢通路的预测分析。结果1.自发抑郁食模型的食蟹猴的运动行为明显减少,喜欢独自蜷缩在笼中的角落,与其他食蟹猴的社会交往行为同样显著下降,同时表现出对食物和其他刺激不感兴趣,另外其对食蟹猴幼崽的反应也同样淡漠。2.通过多元统计分析显示,自发抑郁食蟹猴组和正常个体对照组的脑脊液存在显著的代谢差异。和对照组相比,共有发现了37种显著差异代谢物,其中自然抑郁食蟹猴组有35种代谢物含量显著降低,2种代谢物含量显著升高。另外根据生物信息学的分析结果表明,这37种显著差异代谢物主要与氨基酸代谢、能量代谢以及脂类代谢通路有十分紧密的关联。结论在自然抑郁食蟹猴模型脑脊液中鉴定出37种代谢物,这些代谢物与脂肪酸的生物合成,氨基酸代谢(主要表现为天冬氨酸代谢紊乱,苏氨酸降解,甘氨酸,丝氨酸和苏氨酸代谢以及精氨酸和脯氨酸代谢))。在我们发表的论文中,自然抑郁食蟹猴模型血清中有8种代谢物与这次脑脊液中差异代谢物相重叠,包括一些短链脂肪酸和氨基酸。这些结果表明外周的代谢物可以通过血浆循环运输到大脑,反之亦然。因此,这项研究利用非人灵长类抑郁症模型,并提供有用的见解抑郁症的分子机制。