【摘 要】
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托法替尼(tofacitinib)是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的第一个用于治疗对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎的Janus激酶抑制剂。托法替尼
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托法替尼(tofacitinib)是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的第一个用于治疗对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎的Janus激酶抑制剂。托法替尼的结构由4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和(3R,4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶两个片段构成。本论文围绕关键中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、(3R,4R)-N-苄基-3-甲胺基-4-甲基哌啶,以及托法替尼母核的合成开展了如下研究:以廉价易得的丙二酸二甲酯为初始原料,经烷基化、环化、氯代、烯烃双键氧化、SN/Ar反应、分子内关环得到关键中间体4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶。每步所需原料廉价易得、操作简便,总收率达43%。(3R,4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶结构单元包含两个手性中心,合成难度较大。本论文研究并比较了两条路线,最终以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料,首先乙酰化,再与氯化苄形成吡啶鎓盐,再经过硼氢化还原、水解,以67%的总收率得到关键中间体哌啶酮化合物,再与甲胺还原胺化得到外消旋化合物,经化学拆分得到单一构型产物,此路线工艺简单,具有潜在的应用前景。论文同时对两个片段拼接构建托法替尼的反应条件进行了探索,通过对反应溶剂,碱的物料比进行筛选与优化,以76%的总收率(两步反应)获得目标产物托法替尼,粗品纯度98%,产物收率和纯度均比文献显著提高。
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