高尿酸水平对血管内皮依赖性舒张功能的影响及其机制

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目的:心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是世界范围死亡的主要病因,高尿酸血症(HUA)作为独立危险因素,与多种心血管疾病发生发展密切联系,但HUA对血管内皮依赖性舒张功能的影响及其机制研究有限,尚需深入探讨。研究方法:本课题借助高尿酸大鼠模型和完整动脉的体外器官培养模型,以肌张力描记(Myograph)法探究高尿酸血症对血管内皮依赖性舒张功能的影响以及可能经由的分子途径,以免疫荧光染色(IF)对相关蛋白进行定位和半定量分析;同时构建人主动脉内皮细胞培养模型,蛋白印迹实验(Western blot,WB)和实时定量PCR(qPCR)研究相关蛋白和mRNA表达变化,Griess Reagent方法检测一氧化氮(NO)的胞内和胞内含量。研究结果:1.高尿酸水平损伤大鼠胸主动脉内皮依赖性舒张功能:Myograph结果表明,相较于各自的溶剂组,HUA大鼠胸主动脉和体外高尿酸(150,300,600 μ M)共培养24或48小时的大鼠胸主动脉,乙酰胆碱(ACh)诱导的内皮依赖性舒张反应显著下降。2.高尿酸水平对大鼠肠系膜动脉内皮介导的舒张功能未见明显改变:相较于各自的溶剂组,HUA大鼠肠系膜动脉和体外高尿酸共培养的大鼠肠系膜动脉,ACh诱导的内皮依赖性舒张反应无明显改变。3.高尿酸水平导致大鼠胸主动脉内皮功能紊乱与NO、内皮依赖性超极化因子(EDHF)和前列腺素I2(PGI2)途径有关:Myograph结果显示,胸主动脉体外与尿酸(150~600 μM)共培养24小时后,相较于溶剂组,NO通路介导的舒张反应量效曲线明显上移,呈剂量依赖性;EDHF和PGI2途径介导的舒张反应受到抑制。4.高尿酸水平不影响内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达:WB和IF显示,与尿酸共培养的主动脉内皮细胞或动脉组织,及HUA大鼠胸主动脉中,eNOS的蛋白表达量未见明显改变,同时qPCR结果表明细胞培养模型中,高尿酸水平对eNOS的mRNA表达亦无明显改变。5.高尿酸水平降低内皮细胞胞外NO含量:Griess Reagent法结果显示与高尿酸(300,600 μM)共培养24h后,细胞培养液中NO含量明显下降,呈剂量依赖性;细胞内NO的含量在各组之间无统计学差异。6.WB、qPCR和IF结果显示,高尿酸水平降低内皮中环氧化酶2(COX-2)的蛋白和mRNA表达,而对COX-1无明显影响。结论:本研究中,高尿酸水平可导致HUA大鼠胸主动脉、离体大鼠胸主动脉内皮功能减弱。其主要的作用机制是,高尿酸水平不改变eNOS蛋白和mRNA表达,可能通过降低NO胞外含量,损伤NO途径介导的血管舒张。此外,高尿酸水平还下调COX-2的蛋白和mRNA表达,可能是其削弱PGI2途径介导的血管舒张的原因。
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