目的 大血管病变是2型糖尿病患者致死致残的主要原因，病理学的系列研究发现2型糖尿病动脉硬化性大血管病变，早在血糖升高之前就已经开始，此外，IRS患者发生心脑血管意外的危险性并不能完全用传统的动脉硬化危险因素，如血脂异常、血压升高等来解释，提示还有其他因素在起作用，因此，胰岛素抵抗状态下血管内皮细胞(EC)的功能变化近年来引起国内外学者的重视。 一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)是血管内皮细胞产生的血管活性因子，二者共同调节血管的舒缩，平滑肌细胞的增殖，维持内皮的正常功能。 本实验即通过高脂、高糖膳食喂养建立胰岛素抵抗大鼠模型，通过对生化指标NO及ET-1的测定，间接了解血管内皮细胞的改变并探讨其与脂代谢异常的关系。以期望能为预防大血管病变，改善相关疾病的预后提供新的途径。 方法 选取健康成年Wistar雄性大鼠60只，体重200-250克。按照随机数字表将大鼠分为A、B、C三组，分别代表正常对照组、高脂膳食组、高糖膳食组。A组大鼠正常饮食，B组高脂膳食配方脂肪、蛋白质、碳水化合物热比分别为59％、21％、20％。C组高糖膳食三者比例为10％、21％、69％。喂养4周后行钳夹技术及相关指标测定。每组分别随机选取五只大鼠进行钳夹技术，过程严格按文献要求进行。不断调整葡萄糖输注率(GIR)，维持血糖的稳定，测定60一120分的GIR，未进行钳夹技术的大鼠断尾取血，两毫升用于测定TG，NO，FFA，两毫升以EDTA和抑肤酶抗凝，用于测定ET一1。NO由南京建成生物工程研究所提供试剂盒，ET一1由北京东亚免疫试剂研究所提供试剂盒。留取胸主动脉条制作电镜标本观察。所有资料用SPSS统计软件进行统计处理，采用单因素方差分析和简单线性相关分析。结果 喂养结束后高脂及高糖饮食组大鼠体重(443 .3土7.47，418.O土6.59)明显高于正常饮食组(378.0土6.79)，差异显著(P<0.01)。实验组大鼠胰岛素、FFA、TG明显高于对照组(P<0.01)，钳夹技术显示实验组大鼠GIR〔高脂组(5.51土0.31)高糖组(6.98士0.34)〕明显低于对照组(11.81土0.34)，差异显著(P<0.01)。NO在实验组大鼠明显下降，ET一1明显增加，较正常对照组差异显著(P<0.01)。电镜标本观察实验组大鼠内皮细胞脱落，细胞核多切迹，弹力板及其下平滑肌细胞突向管腔。相关分析结果显示GIR与胰岛素和体重明显负相关，与血糖不相关，151与ET一1，FFA明显负相关，与NO正相关，与咒不相关。结论 1.高脂、高糖饮食喂养Wistar大鼠四周后，可以成功复制IR大鼠。 2.在IR大鼠的内皮细胞早期改变时发现NO、ET一1水平出现有意义的变化。 3.高脂、高糖饮食喂养的大鼠FFA水平明显升高，证实了大家公认脂毒学说，FFA可能成为导致IR的后天主要因素。 4.早期针对糖毒、脂毒进行干预，可能预防胰岛素抵抗性疾病的发生，早期预防大血管病变。