各种癌症、重要脏器的纤维化病变等疾病是人类的主要死因和医药资源的主要主要消耗者。最新的研究表明,TGFβ信号的异常与这些疾病高度相关,而TGFβ信号通路中的重要节点TypeⅠ受体(ALK5)是治疗这些疾病的理想靶标。 本论文基于ALK5激酶功能区的晶体结构,参照p38-MAPK与SB203580复合物的结构特点,将已知的阳性化合物SB-431542与ALK5激酶功能区对接,得到SB-431542/ALK5复合物的模型。在分析两者结合模式的基础上,设计合成了1,3,5-三取代吡唑,1,2,4-三芳基咪唑,1,3,4-三芳基吡唑啉-5-酮和1,3,5-三取代吡唑啉等4大类共84个化合物。经~1H-NMR、NOE和MS,IR等光谱鉴定,辅以必要的化学法结构验证,确证了它们的化学结构。所有化合物都是未见于文献报道。 本实验室利用化合物对TGFβ诱导的荧光素酶报告基因表达的影响测定了所合成的目标化合物对ALK5激酶的抑制活性。试验结果显示大部分送筛化合物均有一定的ALK5激酶的抑制活性。从中发现高活性化合物1个(LXZ804),ALK5抑制率69%(1uM),与SB-431542接近,中等活性化合物9个(抑制率>30%,1uM)。用人胚胎肺细胞MTT法对部分活性化合物进行了毒性试验,结果显示,在30μM剂量下,大部分活性化合物的毒性小于阳性化合物。 依据我们对接得到的SB-431542/ALK5复合物结构和对试验结果所作的分析,结合文献报道的晶体结构信息,进行了初步的SAR分析,并勾勒出了较完善的SB431542与ALK5结合模式,以指导我们关于下一步的ALK5抑制剂的设计与合成工作。