背景及研究目的前列腺增生症是老年男性的常见病及多发病，严重影响生活质量。前列腺增生症的病因主要是增大的前列腺压迫尿道发生膀胱出口梗阻，以及由此引起的膀胱尿道功能改变，其临床症状主要表现为膀胱刺激症状和梗阻症状以及梗阻的并发症。逼尿肌不稳定（detrusor instability,DI）是引起膀胱刺激症状的主要原因；膀胱出口的机械性梗阻及其并发的逼尿肌收缩功能受损（impaired detrusor contractility,IDC）是产生临床症状的主要原因。临床治疗前列腺增生症以手术切除增生的腺体为主，包括开放手术及腔内手术，而腔内手术如经尿道前列腺电切（TURP）因其创伤小，术后恢复时间短，且可以达到与开放手术相同的效果，在国外已被作为治疗前列腺增生症的“金标准”。随着设备及技术水平的提高，国内接受腔内手术的患者也越来越多。我们在临床工作中发现，部分患者在接受手术治疗后排尿症状改善并不明显表现为术前的下尿路症状术后仍全部或部分存在，症状程度无改善或改善不明显。影响前列腺增生手术治疗效果的因素较多，研究表明，术后腺体残留所致的膀胱出口梗阻，术前慢性膀胱出口梗阻所致的逼尿肌功能改变，以及非梗阻因素引起的膀胱尿道功能异常等，均可影响前列腺增生手术的疗效，其中糖尿病并发的膀胱尿道功能改变对于前列腺增生症治疗的影响日益受到关注。近年研究表明，长期的持续的糖尿病状态可引起自主神经病变，导致控制逼尿肌的副交感神经功能性的去神经改变，同时交感神经可能也存这种改变，正是这种功能性的去神经改变使逼尿肌功能受到损害，从而导致一系列症状的出现。糖尿病膀胱功能病变症状多样，早期主要以膀胱容量增加为主，往往没有明显的排尿困难。待患者病情进一步恶化，膀胱功能失代偿则出现尿频、尿急、排尿困难、尿滴沥、尿不尽、尿流变缓、排尿时间延长等。由于腹肌代偿而出现腹压增高，最终将导致膀胱逼尿肌及尿道括约肌去神经支配，出现尿潴留甚至充盈性尿失禁。神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）是人类发现的第一个多肽生长因子，它在神经系统的发育过程中发挥重要的作用，NGF与神经细胞的存活、迁移、生长、分化及与其他细胞建立功能性联系等诸多方面密切相关，具有神经营养因子和促神经突起生长因子双重作用，是神经系统中最重要的生物活性物质之一。NGF受体包括高亲和力受体（TrkA）和低亲和力受体（p75NGFR），其作用主要由TrkA介导。对NGF发生反应的神经元主要有交感神经元、某些感觉神经元和中枢胆碱能神经元。NGF由这些神经元的靶组织产生，被神经元的轴突末梢摄取，籍逆运行运输到胞体，为这些神经元的存活和维持所必需。NGF在保持许多器官的自主神经支配中起重要作用。神经损伤后，损伤远端NGF平均水平增高数倍，膀胱逼尿肌组织去神经损伤后亦是如此。进入老龄后，前列腺增生与糖尿病的发病均随年龄的增长而呈上升趋势，而且前列腺增生与糖尿病合并出现也很常见。前列腺增生合并糖尿病患者膀胱尿道功能变化的相关研究国内外均少见报道。本研究拟通过尿动力学的方法观察前列腺增生合并糖尿病患者下尿路功能的改变，并应用免疫组织化学的方法检测逼尿肌组织中神经生长因子的表达，以探讨下尿路功能改变的可能机制。一、前列腺增生合并糖尿病患者的尿动力学改变（一）材料与方法1．研究对象2002年11月至2006年10月间，因前列腺增生于河南省人民医院泌尿外科及郑州大学一附院泌尿外科就诊的患者中，行尿流动力学检查者421例，B超及直肠指诊前列腺体积增大，并根据P-Q图中压力-流率曲线处于梗阻区或膀胱尿道镜检前列腺部尿道腔狭窄确诊存在膀胱出口梗阻。按是否合并糖尿病将患者分为单纯前列腺增生组（363例，年龄57-81岁，平均66.95±7.48岁），与前列腺增生合并糖尿病组（58例，年龄56～78岁，平均67.42±7.12岁）。前列腺增生合并糖尿病组患者经神经内科会诊及神经系统相关检查，按是否合并周围神经病变分为有周围神经病变亚组（23例，年龄59～78岁，平均67.63±6.21岁）与无周围神经病变亚组（35例，年龄56～76岁，平均67.26±5.91岁）。同期因糖尿病于内分泌科住院，并因尿线无力而行尿动力学检查的老年男性患者中，经B超测定前列腺体积正常排除前列腺增生，及尿动力学检查或膀胱尿道镜检排除膀胱出口梗阻者15例（年龄60～77岁，平均66.77±6.36岁）为对照组。2．尿动力学检查检查仪器为Labori公司Bonito膀胱测压和肌电图记录仪，患者首先进行自由尿流率测定，测得最大尿流率（maximum flow rate，Qmax），再进行膀胱压力容积测定，充盈剂为室温生理盐水（25℃左右）。充盈速度60ml/min。膀胱内置入8Fr双腔导管进行充盈和记录膀胱压力变化。腹压是通过置入直肠的带套囊的8Fr测压管测得。逼尿肌压为膀胱压减去腹压之差。用表面电极从会阴部记录尿道外扩约肌肌电图的变化。充盈膀胱至患者不能延迟排尿时瞩其排尿，记录最大膀胱容量(maximum bladder capacity，V_max)，排尿后立即经测压管抽出残余尿（post-voiding residual，PVR）。观察有无逼尿肌不稳定（detrusor instability,DI），记录最大逼尿肌压(maximal detrusor pressure，P_det-max)、3．统计学方法：采用SPSS11.5统计学软件包，各组间患者年龄的差异采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有显著性意义；均数比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有显著性意义，各组间比较采用Q检验，P＜0.05为差异有显著性意义，亚组间均数比较采用t检验，P＜0.05为差异有显著性意义。（二）结果：病人年龄各组差异无显著性（P＞0.05），亚组间差异无显著性（P＞0.05）。各组间IPSS差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组IPSS高于单纯糖尿病组（P＜0.05），低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组高于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。各组间最大尿流率(Q_max)差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组Q_max低于单纯糖尿病组（P＜0.05），高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组低于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。各组间最大膀胱功能容量(V_max)差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组V_max低于单纯糖尿病组（P＜0.05），低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组高于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。各组间残余尿量（PVR）差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组PVR高于单纯糖尿病组（P＜0.05），低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组低于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组高于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。排尿期最大逼尿肌压(P_det-max)各组间差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组P_det-max高于单纯糖尿病组（P＜0.05），高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组低于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。逼尿肌不稳定（DI）发生率各组间差异有显著性（P＜0.05），单纯前列腺增生组DI发生率高于单纯糖尿病组（P＜0.05），高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05），单纯糖尿病组高于前列腺增生合并糖尿病组（P＜0.05）；糖尿病合并周围神经病变亚组低于无周围神经病变亚组（P＜0.05）。二、前列腺增生合并糖尿病患者逼尿肌中神经生长因子的表达（一）材料与方法1．研究对象前一实验各组中入院行经尿道前列腺电切的患者，单纯前列腺增生组138例（年龄58～76岁，平均67.43±6.25岁）；前列腺增生合并糖尿病组48例（年龄59～78岁，平均67.13±6.87岁），其中前列腺增生合并糖尿病有周围神经病变亚组18例（年龄59～77岁，平均66.82±5.84岁），前列腺增生合并糖尿病无周围神经病变亚组30例（年龄61～78岁，平均67.37±6.52岁）。对照组为同期入院浅表性膀胱肿瘤初诊患者15例（年龄60～77岁，平均66.71±6.34岁）。2．免疫组化方法采用链霉素—生物素—过氧化物酶复合物（SABC）技术检测膀胱逼尿肌细胞中NGF的表达。以PBS代替一抗作为免疫组化染色的阴性对照。结果判定：膀胱逼尿肌细胞胞浆内含有棕黄色或棕褐色颗粒为阳性，每张切片在光镜下连续计数100个细胞，阳性细胞数＜10％为阴性表达（-），10-25％为弱阳性表达（+），25-50％为中度阳性表达（++），＞50％为强阳性表达（+++）。3．统计学方法：应用SPSS11.5统计软件包进行数据统计，各组间患者年龄的差异采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有显著性。各组间NGF的表达水平差异应用等级资料秩和检验，P＜0.05为差异有显著性。（二）结果各组病人年龄差异无显著性意义（P＞0.05）。单纯前列腺增生组阴性表达率为5.1％（7/138），弱阳性表达率为49.3％（68/138），中度阳性表达率为34.8％（48/138），强阳性表达率为10.9％（15/138）；前列腺增生合并糖尿病组阴性表达率为62.5％（30/48），弱阳性表达率为37.5％（18/48），无中度阳性表达及强阳性表达；其中无周围神经病变亚组阴性表达率为56.7％（17/30），弱阳性表达率为43.3％（13/30）；合并周围神经病变亚组阴性表达率为72.2％（13/18），弱阳性表达率为27.8％（5/18）；对照组阴性表达率为40％（6/15），弱阳性表达率为60％（9/15），无中度阳性和强阳性表达。膀胱逼尿肌中NGF表达单纯列腺增生组高于对照组（P＜0.05）及前列腺增生合并糖尿病组（P＞0.05），前列腺增生合并糖尿病组低于对照组（P＜0.05），前列腺增生合并糖尿病组中合并周围神经病变亚组NGF表达水平低于无周围神经病变组（P＜0.05）。结论1．膀胱出口梗阻引起排尿阻力增加，引起逼尿肌中神经生长因子表达增加，并造成逼尿肌敏感性增加，这些改变是前列腺增生患者临床症状的主要原因之一。2．糖尿病膀胱病变主要表现为逼尿肌敏感性及收缩功能的减退，膀胱排空效率减低，神经生长因子缺乏导致的逼尿肌神经支配障碍是糖尿病膀胱功能改变的重要原因之一。3．前列腺增生合并糖尿病时，膀胱出口梗阻与逼尿肌神经支配障碍同时存在，膀胱排空效率降低更为显著，而膀胱刺激症状不明显，逼尿肌功能障碍可能被忽视，是造成前列腺增生合并糖尿病患者行前列腺电切术后疗效不佳的原因之一。