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UCHL1,全称为ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1,是一种去泛素化酶,也是泛素羧基末端酯酶家族的一员。UCHL1最初被发现表达于脑部组织及睾丸/卵巢,其中在神经元中表达量甚至可以占到总蛋白的2%。UCHL1在脑组织中的低表达及一些特定位点的突变能导致阿尔茨海默氏病及帕金森症等神经退行性疾病。近年来越来越多的研究发现UCHL1在多种恶性肿瘤中有异常表达现象,并揭示了其在肿瘤发生和发展中的作用。然而,UCHL1在不同肿瘤中的功能却并不一致。在非小细胞肺癌、肾细胞癌等肿瘤中,UCHL1具有促进肿瘤增殖和迁移的能力,被认为是癌基因；而在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中,UCHL1却抑制细胞增殖并促进细胞凋亡,从而具有抑癌基因的作用。然而在卵巢癌中,除了一篇文献报道UCHL1基因启动子区存在一定程度的超甲基化外,有关其功能的研究却未见报道。在本文的第一部分,我们发现通过shRNA干扰技术使UCHL1低表达后,两个卵巢癌细胞系A2780及IGROV1的增殖能力增强,同时凋亡水平降低。虽然IGROV1-shUCHLl与其对照相比凋亡水平并未呈现出统计显著性差异,但同样是凋亡减少的趋势。用顺铂诱导细胞凋亡后,低表达UCHL1的细胞其凋亡水平也更低。我们进一步发现,低表达UCHL1的细胞具有更高的顺铂耐药能力(IC50值)。为了考察UCHL1表达量与顺铂耐药性之间的关系,我们在7个卵巢癌细胞系中检测了其UCHL1的mRNA及顺铂耐药能力。结果表明,UCHL1表达量越高,对顺铂越敏感；UCHL1表达量越低,对顺铂越耐受。UCHL1的表达量与IC50值之间具有负相关关系,相关系数为-0.96(p<0.001)。我们分析了一篇已发表文献中卡铂(也是铂类化合物,生化特征与顺铂很相似)敏感的卵巢癌病人与卡铂耐药卵巢癌病人的基因芯片数据,发现卡铂敏感病人其UCHL1表达量高,而耐药病人其UCHL1表达量低。接下来,我们发现UCHL1的表达量与其启动子区超甲基化状态相关。UCHL1表达量高的细胞系,其启动子区不存在超甲基化；而表达量低的细胞系,其启动子区无一例外地存在超甲基化。去甲基化药物处理UCHL1表达量低的细胞系能提高UCHL1的表达,更进一步确定了其启动子区的甲基化状态。本文的第二部分,我们对低表达UCHL1引起的生物学现象进行了机制上的研究。首先,我们对低表达UCHL1前后的卵巢癌细胞做了全基因组芯片。对芯片数据分析后我们发现,表达差异在2倍以上的基因富集在细胞凋亡相关的生物学过程中,这个结果说明UCHL1主要参与调控细胞的凋亡过程。我们还分析得到了一系列UCHL1调控的细胞凋亡相关基因,其中BCL2表达上调引人注目。我们还发现BCL2家族的另一成员Bax表达下调,而作为关键的凋亡调节基因p53,其表达量并无显著改变。重新低表达BCL2后细胞增殖放缓,顺铂诱导产生的凋亡增加,而且顺铂IC50值也减少。另外我们还发现低表达UCHL1的细胞磷酸化AKT表达上升,说明AKT通路在一定程度活性增加。这些结果表明,低表达UCHL1很可能是通过上调BCL2及AKT信号通路来实现的,而减少BCL2/AKT信号通路活性可能是克服卵巢癌顺铂耐药的一种有效手段。