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研究背景抑郁症(Major depressive disorder,MDD)是一种常见的精神疾病,具有患病率高和复发率高的特点。抑郁症给人类带来了巨大的社会和经济负担。因而,加强抑郁症的的预防和治疗具有重要意义。当前,抑郁症的诊断相对比较困难,主要基于患者所呈现的临床症状。此外,抑郁症潜在的致病机制还未完全清楚。许多研究假说试图去阐述抑郁症的致病机理,比如:单胺类递质缺乏、神经发生、下丘脑垂体肾上腺轴功能紊乱和谷氨酸能神经递质等假说。然而,抑郁症是一个高异质性的疾病,具有复杂且高变性的病程,虽已提出各种假说,展开大量研究,但尚无一致的定论。逐渐增加的研究证据表明炎症细胞因子紊乱与抑郁症的发病机制有联系。代谢组学是一种对机体的病理生理学刺激或基因修饰导致的代谢反应,进行动态多参数的定量测量的有效方法。该方法可以全面了解机体的生物化学变化,探讨潜在的病理生理学机制,评估药物的疗效。现在,代谢组学广泛应用于神经精神疾病领域的研究。近期的研究表明前额叶(Prefrontal cortex,PFC)在调控情绪、记忆、认知及学习方面具有重要作用。许多关于脑的功能影像和脑刺激的研究表明pfc牵涉到神经精神疾病的病理生理学,其中包括抑郁症。因此,以pfc为研究靶点,开展抑郁症的代谢组学研究将给抑郁症发病机理及客观诊断标志物的挖掘奠定理论基础,提供大量的证据线索。目的本研究采用气相色谱-质谱联用技术(gc-ms)代谢组学方法比较脂多糖(lipopolysaccharide,lps)诱导抑郁模型小鼠和健康对照小鼠pfc的代谢谱及其与抑郁症相关的代谢通路。我们试图挖掘lps诱导的抑郁模型pfc的可能与抑郁症相关的差异代谢物变化,并分析差异代谢分子的病理生理功能,进一步阐述lps抑郁模型小鼠pfc的代谢变化与抑郁症可能的关系,深入探讨炎性细胞因子紊乱与抑郁症的可能病理生理机制。方法1.lps诱导的抑郁模型的构建:选取30只cd1雄性小鼠,随机分为lps抑郁模型组(lps组,n=15)和正常对照组(con组,n=15)。适应性喂养两周后,腹腔注射低剂量的lps(0.83mg/kg),评价小鼠行为学指标。2.lps抑郁组和健康对照组的pfc进行gc-ms代谢组学分析,采用多变量统计,包括主成分分析(principalcomponentanalysis,pca)、偏最小二乘法分析(partialleastsquares-discriminateanalysis,pls-da)和正交偏最小二乘法判别分析(orthogonalpartialleast-squaresdiscriminantanalysis,opls-da),获得lps组小鼠pfc的差异代谢全谱,进而功能聚类并分析显著地代谢通路。结果1.本研究中,成功地构建LPS诱导的抑郁模型:LPS组小鼠相比于CON组小鼠,LPS组抑郁小鼠的体重变化及摄食量有统计学差异,糖水偏好显著降低,强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)和悬尾实验(Tail suspension test,TST)中的不动时间显著升高。2.多元统计分析显示,LPS组和CON组之间的PFC有显著地差异代谢。与CON组相比,共有20种差异代谢物被发现,其中LPS组抑郁小鼠PFC有6种代谢物含量显著减低,14种代谢物含量显著升高。生物信息学分析,这20种差异代谢物主要涉及神经递质代谢、能量代谢、氧化应激及脂类代谢通路。结论LPS抑郁模型小鼠前额叶的代谢组学研究发现了一系列差异代谢物,这些代谢分子紊乱参与了神经递质代谢、能量代谢、氧化应激及脂类代谢通路。LPS抑郁模型小鼠前额叶存在的这些代谢通路紊乱,给予我们关于炎性细胞因子与抑郁症之间潜在的致病机制更加深刻的理解。