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背景卡培他滨是一种口服的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物,因其毒性反应小、疗效显著且服用方便,故作为一线化疗药物应用于结直肠癌。然而,约30%患者在标准剂量下仍会发生手足综合征、腹泻、中性粒细胞减少症等限制性毒性反应。预测及抑制毒性反应的发生,制定个体化方案,提高治疗安全性,是卡培他滨临床应用中亟待解决的问题。药物基因组学研究表明,个体基因变异是药物不良反应差异的主要原因,烯醇酶超家族成员1(Enolase Superfamily Member1,ENOSF1)酶及胞苷脱氨酶(Cytidine Deaminase,CDA)作为卡培他滨代谢的关键酶之一,ENOSF1基因及CDA基因存在多态性,与卡培他滨不良反应的发生可能存在相关性。目的评估ENOSF1及CDA基因多态性与卡培他滨治疗安全性的关系,探讨其预测价值,为临床提供卡培他滨治疗的安全性的理论依据,进一步指导个体化用药。方法纳入2016年6月-2017年6月在河南省人民医院消化科和胃肠外科原发结直肠癌患者共62例,纳入患者接受卡培他滨单药或联合治疗,收集其人口学资料以及病理组织学资料,在每个化疗周期开始前采集患者外周静脉血,提取基因组DNA,聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction PCR)扩增目的基因,检测ENOSF1基因单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点rs2612091、IVS10-61C>T、IVS10-60G>A、rs1059394基因型;检测CDA基因SNP位点rs532545和rs3215400基因型;并对62例患者在接受卡培他滨治疗中出现的毒性反应进行记录,结合临床资料,比较不同基因型患者之间毒性反应的差异。结果(1)62例入组患者中,ENOSF1基因rs2612091位点基因型分布为,野生型A/A18例(37.5%)、杂合突变型A/G 26例(54.2%)、纯合突变型G/G 4例(8.3%),最小等位基因频率(Minor Allele Frequency MAF)G=0.3542,Global MAF G=0.3494;IVS10-61C>T位点基因型分布为,野生型C/C 23例(47.9%)、杂合突变型C/T 20例(41.7%)、纯合突变型T/T 5例(10.4%),MAF T=0.3125;IVS10-60G>A位点基因型分布为,野生型G/G 25例(52.1%)、杂合突变型A/G 17例(35.4%)、纯合突变型A/A 6例(12.5%),MAF A=0.3021;rs1059394位点基因型分布为,野生型A/A 25例(40.3%)、杂合突变型A/G 33例(53.2%)、纯合突变型G/G 4例(6.5%),MAF G=0.3306,Global MAF A=0.4978;62例入组患者中,CDA基因rs532545野生型G/G 50例(80.6%)、杂合突变型A/G 12例(19.4%)、未检测到纯合突变型,MAF A=0.068,Global MAF A=0.1861;CDA rs3215400野生型-/-18例(29.0%)、杂合突变型-/C 30例(48.4%)、纯合突变型C/C 14例(22.6%),MAF C=0.468,Global MAF C=0.4595。(2)根据患者基因型,将其分为野生型、杂合突变型及纯合突变型三组;根据患者毒性反应级别,将其分为0~1级和2~4级两组;分别根据显性模型及隐性模型分析基因型与毒性反应之间的关系,并计算OR值及95%置信区间。显性模型中,IVS10-60G>A G/G型发生2~4级手足综合征(HFS)的风险明显高于A/G及A/A型,差异有统计学意义(χ~2=5.421 P=0.020 OR=4.364 95%CI:1.217-15.641);rs532545 A/G型发生2~4级手足综合征(HFS)的风险明显高于G/G型,差异有统计学意义(P=0.013OR=1.563 95%CI:1.269-1.924);rs3215400-/-型发生2~4级HFS的风险明显高于-/C和C/C型,差异有统计学意义(P=0.022 OR=10.704 95%CI:1.303-87.943)。隐性模型中,IVS10-61C>T T/T型发生2~4级腹泻的风险明显高于C/T型、C/C型,差异有统计学意义(Fisher精确概率P=0.039 OR=0.108 95%CI:0.015-0.788);rs3215400 C/C型发生2~4级中性粒细胞减少症的风险明显高于-/-和-/C型,差异有统计学意义(P=0.038 OR=0.278 95%CI:0.080-0.967)。结论(1)汉族人群ENOSF1基因rs2612091位点突变率略高于其他种族人群;rs1059394位点突变率低于其他种族人群;汉族人CDA基因rs3215400突变型较rs532545多见。(2)ENOSF1基因IVS10-60G>A野生型及IVS10-61C>T纯合突变型发生严重毒性反应风险增加,CDA基因rs532545杂合突变型、rs3215400野生型及rs3215400纯合突变型发生严重毒性反应风险增加,此两基因有望作为遗传标志物,预测卡培他滨治疗的安全性。