【摘 要】
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基因治疗是一种将外源正常基因导入靶细胞以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病的治疗方式。它有望为大量的遗传性和后天性疾病提供新的治疗方法。基因载体的设计对基因治疗的效果起重要作用,而脱氧核糖核酸（DNA）缩合与装载对基因载体的设计起到了指导性的作用。基于国内外基因治疗的现状和聚合物可用于DNA缩合和装载的前提,确定了刺激响应性聚合物控制DNA缩合与装载的研究的课题。本文主要工作如下:（1）采用分子场
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基因治疗是一种将外源正常基因导入靶细胞以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病的治疗方式。它有望为大量的遗传性和后天性疾病提供新的治疗方法。基因载体的设计对基因治疗的效果起重要作用,而脱氧核糖核酸（DNA）缩合与装载对基因载体的设计起到了指导性的作用。基于国内外基因治疗的现状和聚合物可用于DNA缩合和装载的前提,确定了刺激响应性聚合物控制DNA缩合与装载的研究的课题。本文主要工作如下:（1）采用分子场理论研究单链DNA（ssDNA）受聚乙烯亚胺（PEI）控制的缩合行为。研究揭示了 ssDNA缩合具有pH响应性,并通过研究分子结构解释了 pH响应行为的内在机制,最后进一步分析影响pH响应行为的因素。研究发现降低溶液的pH可以使ssDNA由伸长状态转变为塌缩状态,改变吸附强度、PEI浓度等影响因素可以调节ssDNA缩合的程度,更好地发挥ssDNA缩合在基因载体设计上的作用。（2）建立聚乙烯亚胺-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PEI-b-PNIPAm）嵌段共聚物刷控制寡核苷酸装载的理论模型,并通过分子场理论对其进行分析。论文引入了实验拟合的经验参数来描述PNIAPm与水之间的相互作用。研究反映了 PEI-b-PNIPAm嵌段共聚物控制寡核苷酸装载的温度/pH双响应性,揭示了双响应行为的内在物理机制。当pH一定时,装载量随温度的升高有最大值,当温度一定时,装载量随pH的升高单调减小,温度和pH共同控制寡核苷酸的装载。进一步分析影响温度/pH双响应行为的因素发现,改变PEI-b-PNIPAm嵌段共聚物面密度、寡核苷酸浓度等影响因素可以更好地控制寡核苷酸的装载量。除此之外,寡核苷酸吸附在PEI-b-PNIPAm层内,这表示PEI-b-PNIPAm嵌段共聚物刷不仅可以作为一个温度/pH双响应的聚合物刷控制寡核苷酸的装载量,还可以保护寡核苷酸不被核酸酶降解。
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