欧典螺旋霉素是符合欧洲药典(European Pharmacopeia,简称EP)质量标准的螺旋霉素的简称,该产品目前国内实际只有一条生产线,产品基本全部出口,产值和利润率都很高,但是在实际生产过程中,EP9.0螺旋霉素合格率仅70%左右,销售的产品甚至因质量原因出现退货情况,对企业来说是很严重的问题,产品质量亟待提高。本研究主要在于解决欧典螺旋霉素发酵液中杂质含量偏高导致成品质量不稳定、提取纯化收率失衡的问题。在小试、中试对培养基进行优化并改变补料方式,提高发酵液效价、降低发酵液杂质含量,70m3发酵生产中验证其稳定性;同时优化提取纯化工艺,提高生产效率而且保证药品符合质量标准。基于提高产品质量的目的,我们对利用生二素链霉菌(S.ambofaciens)生产螺旋霉素过程中的发酵培养基和补料方式,及提取纯化时反萃取工序的一次洗水和反萃取下相pH进行了优化,主要改善了发酵液杂质情况和提高了产品合格率,得出以下结论:1、通过分析生二素链霉菌的发酵培养基部分培养基优化后对发酵效价的影响,发现在发酵培养基中使用淀粉替代0.5%的糊精、棉籽蛋白替代豆粉、玉米油替代豆油后,发酵控制过程中pH更为稳定,特别是发酵的中后期,pH基本稳定在5.80以上,发酵效价在中试5.0m3罐上提高了4.3%;2、在补料策略上改变自动补料方式,重新使用分批手动补料,在补料周期内持续不断的调整生二素链霉菌的发酵代谢途径,在发酵终点时使得发酵液三个主要杂质含量杂质B1、杂质F、杂质D情况有较大改善,最大降幅为25%,为下游提取纯化提供了有利的条件;3、在欧典螺旋霉素EP9.0版生产中优化了提取纯化工艺,提高了产品合格率及收率。在提取纯化的反萃取工序,根据发酵液液相图谱数据精准调控一次洗水和反萃取下相pH,使一次洗水的下相pH由以前的一个范围值6.90~7.0调整为两个梯度6.90~7.0、7.0~7.15,增大了梯度值,操作上要求更精细,pH的提高有利于增加产量;反萃取的下相pH则调节调整为最优的四个梯度,由以前的6.20~6.30,调整为5.70~5.80、5.80~5.90、5.90~6.05、6.05~6.30,生产中不再出现发酵液杂质组分含量低而调节高pH值损失产量、杂质含量高但调节低pH造成产品不合格的失误,产品合格率达到100%。