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食管癌是世界高发恶性肿瘤之一,食管鳞状细胞癌是最主要的组织学类型。放射治疗是食管癌治疗的重要手段,然而食管癌对放射治疗的敏感性并不理想,而且对于放射的抵抗会导致治疗失败,因此在临床应用方面迫切需要提高放射敏感性的方法,了解食管癌放射抵抗的相关机制[1]。EGFR的高表达在食管癌中很常见,并且与食管癌预后不良有关。我们实验室前期的研究结果表明,放射线照射会直接抑制食管鳞癌细胞的EGFR信号通路,并诱导EGFR移位到细胞核内。本研究以食管鳞癌细胞系为背景,主要围绕放射线处理抑制EGFR信号的拮抗机制展开。我们的研究结果表明,放射线照射抑制EGFR信号通路后,可使其下游的STAT3发生反馈性激活,机制研究表明,放射线照射诱导EGFR入核后可以增强核EGFR与STAT3蛋白的相互作用,调控STAT3的转录活性,激活STAT3进而增强IL6基因的转录,最终使IL6因子的表达和分泌增多。IL6自分泌到胞外后可通过与膜上的白介素6受体（IL6R）结合,进一步激活STAT3,形成一个IL6R-STAT3-IL6正反馈激活环路,促进细胞存活,增强食管鳞癌细胞的放射抵抗。联合靶向IL6R-STAT3-IL6反馈环路可以减少食管鳞癌细胞的辐射抵抗,提高食管鳞癌的放射敏感性。此外,我们的研究结果表明,EGFR还可以诱导食管鳞癌细胞中miR-195-5p的表达升高,经放射线照射后的食管鳞癌细胞中miR-195-5p表达降低,survivin蛋白表达升高。转染miR-195-5p类似物的食管鳞癌细胞在接受放射线照射后的存活率较阴性对照组降低,EdU 阳性率和克隆存活率降低,凋亡率显著升高,细胞中survivin mRNA和蛋白表达较阴性对照组均降低;而转染miR-195-5p拮抗物的KESE510细胞的EdU 阳性率和克隆存活率较阴性对照组升高,细胞中survivin mRNA和蛋白表达均升高。为了进一步验证survivin是miR-195-5p的功能靶点,我们通过TargetScan Human网站预测到人BIRC5 3’UTR的95-101nt为miR-195-5p的假定结合位点,在TCGA数据库中,miR-195-5p与BIRC5的mRNA水平在食管癌中呈负相关。双荧光素酶报告基因实验结果显示,在KYSE150细胞中过表达miR-195-5p能够抑制BIRC5 3’UTR报告基因的荧光素酶活性。综上所述,我们从细胞和分子水平探讨了放射线照射诱导EGFR下游STAT3信号通路的反馈激活以及miR-195-5p的表达下调,进而影响食管鳞癌细胞放射敏感性的机制。我们的研究证明了放射线照射可以通过诱导EGFR核转位调控STAT3的转录活性,并形成IL6R-STAT3-IL6正反馈激活环路,进而增强食管鳞癌细胞的放射抵抗,联合靶向IL6R-STAT3-IL6反馈环路可以增强食管鳞癌放疗疗效。此外,EGFR还可以诱导食管鳞癌细胞中miR-195-5p的表达升高,放射线可以诱导食管鳞癌细胞中miR-195-5p表达降低,survivin表达升高。过表达miR-195-5p可通过负调控survivin的表达,抑制食管鳞癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,从而增强食管鳞癌细胞的放射敏感性。