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粉防己碱(tetrandrine,TET)是粉防己的主要活性成分,临床上已作为抗风湿药及抗癌增效药,用于风湿病、关节痛、神经痛、肺癌和矽肺的治疗。粉防己碱溶解性差,口服不易被吸收,导致生物利用度低且疗效不稳定;普通的注射液在给药后,由于其药理作用广泛,难以达到安全有效的用药要求。将粉防己碱分别制备成固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体,对于口服给药,可提高生物利用度;对于静脉给药,可降低毒副作用和刺激性,达到减毒增效的目的。本文建立了以甲醇-乙腈-磷酸二氢钾溶液(pH5.0)-三乙胺(25/25/50/0.75)为流动相的高效液相色谱法,测定了TET的表观溶解度、油水分配系数、药物的包封率和体外释放,方法简单,结果准确。处方前研究表明,TET的溶解度及在正辛醇/水系统中的分配系数均具有pH依赖性。热重实验表明TET在制备纳米粒的温度条件下性质稳定。采用乳化超声分散法制备了粉防己碱固体脂质纳米粒(TET-SLN)。以粒径与外观为指标,考察了搅拌时间、速率、超声时间及功率,确定了制备工艺。以脂质对TET的溶解性和制备的纳米粒的稳定性为指标确定了固体脂质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、PrecirolATO 5。以磷脂和Poloxamer188为主要乳化剂,以粒径、包封率和载药量为指标,通过中心符合设计实验确定了两者的比例与用量。最终确定的最佳处方为TET(0.15g)、硬脂酸(0.2g)、单硬脂酸甘油酯(0.2g)、PrecirolATO 5(0.6g)、磷脂(0.75g)、Poloxamer188(0.75g)和脱氧胆酸钠(0.1g)和 25 ml水。透射电镜观察其形态为球形,平均粒径为134±18nm,zeta电位为-53.8±15.7 mv,pH在7.0-7.2之间,包封率为89.01%±1.61%。室温或冷藏储存时,有胶凝现象发生,冷冻干燥可提高其稳定性。冷冻干燥中使用10%蔗糖为冻干保护剂,扫描电镜观察了冻干TET-SLN的表面外观,加入冻干保护剂之后,改善了脂质粘连成团的现象。DSC和X-射线衍射结果显示了制备SLN过程中脂质晶型的改变,TET则以无定形状态存在于SLN中。采用乳化超声分散法制备了粉防己碱纳米结构脂质载体(TET-NLC)。以脂质对TET的溶解性和制备的纳米粒的稳定性为指标确定了固体脂质为单硬脂酸甘油酯,液体脂质为油酸,液体脂质的的加入提高了NLC的载药量。以磷脂、Tween 80为主要乳化剂,以粒径、包封率和载药量为指标,通过中心符合设计实验确定了两者比例与用量。最佳处方为TET(0.15 g)、单硬脂酸甘油脂(0.7 g)、油酸(0.3 g)、磷脂(0.6 g)、Tween 80(0.8 g)和脱氧胆酸钠(0.05 g)和25 ml水。透射电镜观察其形态为类球形,制剂粒径为136±18nm,2e1a电位为-45.3±13.2mv,pH值在7.0～7.3之间,包封率为86.48%± 1.13%。NLC的稳定性较SLN有所提高,室温或冷藏储存时,没有发生胶凝现象。冷冻干燥中使用10%麦芽糖为冻干保护剂;扫描电镜观察了其表面外观,未加保护剂的NLC粘成团状,加入保护剂的NLC较为疏松,易于再分散。DSC和X-射线衍射结果显示,加入液体脂质后,固体脂质产生了晶格缺陷,熔点降低;而TET中NLC以无定形状态存在。建立了测定血浆与组织样品中TET的高效液相色谱法,方法可靠,符合生物样本分析测定的要求。研究了大鼠灌胃口服TET-SLN、TET-NLC和TET混悬液,测定不同时间的血药浓度,以统计矩计算脂质纳米粒在体内的药物动力学参数,SLN与NLC的平均AUVC0-∞分别为混悬对照组的1.44倍和1.58倍。结果表明,脂质纳米粒可提高口服生物利用度。研究了大鼠静脉注射TET-SLN和TET溶液剂,结果表明,TET-SLN的体内血药浓度较高,平均AUC0-∞为溶液剂对照组的2.14倍,清除率降低,消除半衰期、平均滞留时间均延长。比较小鼠静脉注射TET-SLN与TET溶液剂后各个时间点的心、肝、脾、肺、肾和脑等组织的药物浓度。结果表明SLN提高了 TET在肺、肝、脾等网状内皮组织比较丰富的器官的浓度,脑中浓度也有所增加;而心与肾中浓度降低。在2 min时,对于SLN,TET在心和肾的浓度分别为24.08 ± 9.84和26.81 ± 9.33 g/μg,溶液剂则分别为87.84 ±20.36和83.30 ±16.92 μg/g。心肾浓度的降低,可有助于减轻毒副作用。本文研究了适用于口服给药与静脉给药的粉防己碱脂质纳米粒,为粉防己碱的新剂型研究提供了科学依据。