糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病严重威胁着人类健康。2008年，全球有1730万人死于心血管疾病，约占总死亡人数的30％;2012年，全球已有3亿7千万糖尿病患者，其中，9千万是中国人。本论文综合运用传统药物设计理论和现代技术方法，围绕两个代谢性疾病的靶标展开药物设计、合成以及生物活性评价等研究工作。　　由于在人体能量平衡、糖代谢和免疫调节中的众多生理功能，特别是能够增强线粒体的活性和促进胰高血糖素样肽1的释放，TGR5成为治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的一个重要靶标。目前，众多制药公司和学术机构都在开展TGR5的相关研究，已有多种不同结构类型的TGR5激动剂见诸报道。通过分析这些激动剂的结构特点，我们提出了一个基于配体的药效团模型。在此基础上，我们以武田公司的化合物A30(EC50=19 nM)为模板，运用开环、生物电子等排、构象限制等策略，设计并合成了开环链状类、吡咯烷类、咪唑烷酮类、含脒五元杂环类四大类结构新颖的TGR5激动剂，总共222个化合物，期望获得高效、安全的TGR5激动剂。　　除了活性较差的吡咯烷类结构，其它三类结构的衍生物都表现出不同程度的TGR5激动活性，其中开环链状结构中α-氨基氰基类与磺酰胺类化合物以及五元杂环中的4，5二氢-1，2，4-噁二唑类化合物的体外活性较好。对这些新颖骨架的系统的构效关系研究为高活性、高选择性、低毒性和优良理化性质的TGR5激动剂的设计指明了方向。α-氨基氰基类化合物C29a(EC50=35 nM)与A30体外活性相当，但是，体内清除率很快，并且50 mg/kg单次口服给药时对ICR小鼠血糖水平无显著性影响。噁二唑类结构中有10个化合物的体外活性优于A30，其中，R-E62f的人TGR5 EC50为1.4 nM，与所有已报道的TGR5激动剂具有可比的体外活性。50 mg/kg单次口服给药时，R-E62f能显著降低ICR小鼠糖负荷后的血糖水平，而不会增大小鼠胆囊，不过药效评价还有待进一步地确证。同时，我们优化了乙内酰脲的合成方法，发展了两种构建3，4，5-三取代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑的新方法。此外，我们利用单晶X-射线衍射和TDDFT-ECD方法首次对3，4，5-三取代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑类化合物的立体构型进行了研究，确证了S-E62f和R-E62f的绝对构型。　　胆固醇酯转运蛋白(CETP)参与人体内高密度脂蛋白(HDL)上的胆固醇酯(HDL-C)与富含载脂蛋白B的脂蛋白上的甘油三酯的交换。CETP抑制剂可以升高HDL-C水平，降低低密度脂蛋白-胆固醇酯(LDL-C)水平，达到治疗动脉粥样硬化等心血管疾病的目的。以目前处于Ⅲ期临床的anacetrapib的结构为模板，基于CETP-tocetrapib复合物的晶体结构，我们初步设计了一类CETP抑制剂。其中，化合物F13(rabbit CETP 72.78％@10μM)表现出很强的CETP抑制作用。另外，综合在TGR5激动剂领域的研究经验，利用骈合策略，参照复合物晶体结构，筛选、设计并合成了一系列具有TGR5激动和CETP抑制双重活性的化合物，以达到治疗糖尿病和心血管疾病的双重目的。咪唑烷酮类化合物(±)-cis-D19h、脲类化合物F43b以及磺胺类化合物F45b(hTGR5 EC50=51nM，rabbit CETP 36.36％@10μM)对这两个靶标均显示出较好的活性。　　综上，这些体外、体内的活性数据都表明我们所得到的这些结构新颖的化合物值得进一步深入研究，为开发具有自主知识产权的新药奠定了基础。