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本论文以四环二萜类化合物异斯特维醇(Isosteviol))为原料,通过酯化、羟甲基化、氧化、亲核加成、环氧化、还原等反应,合成了26个异斯特维醇功能取代衍生物,其中的19个为未见于文献报道的新化合物。所有新化合物的结构均经IR、1HNMR、13CNMR和HRMS表征,其中3个新化合物的立体构型经X-Ray单晶衍射确定。对其中的8个化合物进行了抗癌活性测试,包括食道癌细胞(EC109)、前列腺癌细胞(PC-3)、结肠癌细胞(HCT-116)。具体研究工作如下;
一、15α-羟甲基-16β-羟基异斯特维醇乙酯的选择性氧化反应
以甜菊糖苷为原料,在酸性条件下水解重排得到异斯特维醇,经过酯化和羟甲基化反应得到15α-羟甲基-16β-羟基异斯特维醇乙酯。通过选择使用不同氧化剂,实现了对两个不同羟基的选择性氧化,分别得到单氧化产物5和6。
二、15α-羟甲基异斯特维醇乙酯的裂解重排
将15α-羟甲基异斯特维醇乙酯5肟化,然后在三氟化硼催化下得到裂解重排产物8。通过X-Ray单晶衍射确定了化合物8的绝对构型,探讨了反应机理。
三、16β-羟基异斯特维醇乙酯衍生物的合成
以15α-羟甲基被氧化的产物为底物,先经过肟化,之后在醋酸钯的催化下得到脱水产物10,在醋酸铜的作用下得到重排产物11,经催化氢化得到还原产物12。另外,还制得了1种双甲基化产物和3种酰化衍生物及其水解产物。其中化合物11经X-Ray单晶衍射确定了其绝对构型。()
四、异斯特维醇15,16-不饱和羰基衍生物的亲核加成反应
化合物6在碱性条件下脱水得到异斯特维醇15,16-不饱和羰基衍生物19,在TEMPO的催化氧化下得到了环氧化产物20。选用不同的亲核试剂对α,β不饱和醛19进行亲核加成反应,可选择性得到1,2-加成产物和/或Michael加成产物21-26。其中化合物25经X-Ray单晶衍射确定了其绝对构型。()
五、部分异斯特维醇衍生物的体外抗肿瘤活性评价
初步筛选结果表明:大部分化合物对食道癌细胞(EC109)、前列腺癌细胞(PC-3)、结肠癌细胞(HCT-116)都有活性,特别是化合物12对EC109有很好的抑制活性(IC50=5.02μM)。