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HIV-1 B亚型、C亚型及流行重组型(CRF)01_AE是亚洲主要的流行类型。由它们形成的部分重组体也正在成为优势流行株。其中CRF07_BC和CRF08_BC已是我国静脉吸毒人群(IDUs)中的主要流行类型,而中缅边境地区的独特重组型(URFs)也正在占据流行优势。为了了解这些优势流行株的起源和传播历史,并为我国及周边地区的HIV-1防控提供理论参考,本文采用贝叶斯种系动力学研究方法对我国流行的CRFs BC以及中缅边境地区流行的URFs进行时空动力学分析。除此,本文还对新近发现的HIV-1限制因子Tetherin进行了适应性进化分析,以期了解HIV-1与宿主之间的共进化,并为HIV-1疫苗开发提供线索。
基于多个基因组片段的分析结果显示,我国CRF07_BC所有序列均被分为两个支系,分别起源自云南和新疆。除了台湾CRF07_BC位于云南支系中,中国大陆其它地区(包括辽宁、北京、江苏和广东等地)的CRF07_BC均聚类于新疆支系中。贝叶斯因子检验也显示新疆与这些地区存在显著的传播联系。研究还发现,CRF07_BC可能于1993年起源于新疆及/或云南,并经由新疆分别于1996年传入辽宁,于2000年传入江苏。CRF08 BC的时空动力学分析结果表明其可能于1991年起源于云南,并由云南分别于1994年传入辽宁,于1996年传入广西。此外,云南与广东、上海等地也建立了显著的传播联系。丙型肝炎病毒(HCV)3a亚型主要流行于IDUs中,研究显示,中国HCV3a起源于新疆,且在时空动力学上与CRF07 BC和CRF08 BC具有相似性,说明HCV与HIV-1在IDUs中的传播可能具有相关性。研究还发现,HCV3a由新疆传入邻国巴基斯坦,提示两地之间可能存在毒品来往。以上结果说明,作为我国主要的毒品转运中心,新疆对于我国乃至亚洲流行于IDUs中的传染性疾病的传播发挥着重要作用。
通过对中缅边境地区(即云南省德宏州和缅甸北部)的HIV-1URFs进行时空动力学分析发现,HIV-1 B亚型、C亚型和CRF01_AE经由德宏传入缅甸,而并非先前认为的从缅甸传入德宏。而且德宏流行的HIV-1很可能是直接从印度(C亚型)、泰国(B亚型)以及越南(CRF01_AE)传入的。除此,时间动力学研究结果表明,中缅边境地区的B亚型与C亚型之间的重组可能至少始于1998年,而CRF01_AE可能于2004年才开始在缅甸北部广泛参与重组并形成URFs_01BC。研究还表明,早期URFs_01BC是URFs_BC进一步与CRF01_AE发生重组的产物。由于德宏存在大量的URFs_BC和CRF01_AE,本文预测URFs_01BC在德宏也存在流行。除此,我们还发现与URFs形成有关的HIV-1重组事件仍在缅甸地区持续进行中。
Tetherin是继TRIM5a租APOBEC3G后,发现的第三类HIV-1限制因子。本文通过比较其同义突变率和非同义突变率发现,与TRIM5α和APOBEC3G受到强烈的正选择压力不同,Tetherin整体上处于中性进化状态,且存在局部的加速进化过程。“枝-位点”模型分析结果显示,新大陆猴支系的祖先枝受到正选择作用,说明该支系发生了插曲式的进化。在灵长类各支系物种发生分化后,Tetherin在旧大陆猴中整体上开始受到正选择,而在新大陆猴和人科却受到负选择。滑动窗口分析表明,灵长类Tetherin与病毒相互作用的区域受到正选择作用或者松弛的纯化选择压力。检测获得的正选择位点也主要集中于与病毒蛋白相互作用的区域,说明正选择压力主要来自于病毒。除此,我们还发现正选择压力在反刍动物Tetherin的基因重复事件中发挥着重要驱动作用,部分正选择位点可能与反刍动物Tetherin重复基因发生功能分化有关。研究还发现,灵长类Tetherin在进化过程并没有发生氨基酸理化性质的倾向性改变,说明Tetherin可能通过保持其结构的稳定性来维持其广谱的抗病毒作用。以上结果说明,Tethedn的分子进化历程支持Red-Queen假说,Tetherin可能正处于由整体上的中性进化状态转变为达尔文正选择状态的过渡阶段。