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胃癌是全世界最常见的消化道肿瘤之一,已成为我国第二大致死癌症,然而目前尚无有效的治疗药物。有研究显示,慢性萎缩性胃炎和胃溃疡与胃癌的关系最为密切,是胃癌发生的危险因素。对萎缩性胃炎具有显著疗效的药物,特别是多靶点的组方药物可能具有预防和治疗胃癌的潜在功能。针对已有胃炎和胃溃疡的组方药物进行胃癌疗效的探索和扩展研究,可能是胃癌药物研发的新途径。胃铋镁颗粒是弘美制药中国有限公司研发的具有自主知识产权的国药准字号药物,对临床上各种胃炎和胃溃疡以及胃黏膜损伤有很好的疗效。胃铋镁颗粒属新型化药中药结合制剂,化药组方包括铝酸铋、重质碳酸镁和碳酸氢钠,中药组方包括甘草浸膏粉、弗朗鼠李皮、茴香粉、石菖蒲和芦荟。胃铋镁颗粒对胃炎和胃溃疡的有效性和其组方的多样性,提示药物通过多靶点调控细胞信号,具有很强的胃癌药物研发潜质。因此,本论文研究了胃铋镁对胃癌细胞功能的影响,筛选了胃铋镁的有效单药组分,并探究了胃铋镁抗肿瘤作用的分子机制。首先,我们研究了胃铋镁对胃癌细胞活力和细胞周期的影响。以三联药（三种市售胃炎胃溃疡类药物联合用药）、胃铋镁、胃铋镁-中药总组分、胃铋镁-化药总组分为实验组,分别作用于胃癌细胞SGC-7901,MTT法检测细胞的增殖状态。根据胃铋镁的IC50（100μg/ml）,确定了实验组各药物浓度,并利用这一浓度进行后续细胞生物学实验。结果显示,相比于对照组和三联药组,胃铋镁能够显著抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖,并且具有剂量依赖效应。利用Hoechst33342和CalceinAM/PI染色实验,我们检测了胃铋镁对胃癌细胞凋亡的作用,发现胃铋镁显著增加了凋亡百分数,降低了活死细胞比例,表明胃铋镁能够显著促进胃癌细胞的凋亡,并表现出显著的肿瘤杀伤作用。我们又通过流式细胞术检测,发现胃铋镁可以使胃癌细胞阻滞在G1期;此时,细胞周期蛋白Cyclin A、B、D、E的表达均明显减少。结果提示胃铋镁具有显著的抗肿瘤作用。在实验中我们还发现,胃铋镁对胃癌细胞的作用主要来自于中药组分,化药组分的药效不显著。我们进一步探讨了胃铋镁中对肿瘤具有杀伤效应的有效单药组分。由于上述实验中,胃铋镁中药总组分显示出了良好的抗肿瘤作用,而化药组分作用不显著,所以我们对中药组分中的五味中药进行了筛选。重复上述细胞生物学实验,结果显示弗朗鼠李皮、茴香和石菖蒲能够显著抑制胃癌细胞的增殖、诱导胃癌细胞凋亡,并且它们均能将胃癌细胞阻滞在G1期,而这些作用在在另外两种单药甘草、芦荟组中不显著。结果表明,弗朗鼠李皮、茴香和石菖蒲这三种药物是胃铋镁发挥抗肿瘤作用的主要活性成分。胃癌发生发展过程中,与多种信号通路相关联。大量研究数据表明,异常活化的STAT3信号增强了肿瘤的抗凋亡抗耐药能力,促进了肿瘤的侵袭、转移及血管新生。STAT3信号的异常活化贯穿于胃癌发生发展的始终,所以我们研究了胃铋镁及其有效组分对STAT3信号通路的影响。我们通过双荧光素酶报告基因实验检测发现,胃铋镁及其有效组分能够抑制STAT3转录活化STAT3-Luc荧光素酶报告基因的表达。同时Western Blot实验表明,胃铋镁及其有效组分能下调STAT3和P-STAT3的表达,说明胃铋镁及其有效组分可以抑制STAT3激活。研究发现,STAT3的下游靶基因也与胃癌的发生发展有着密不可分的关系,所以我们通过Western Blot实验检测STAT3的下游靶基因的表达情况。cyclinD1的主要功能是促进细胞增殖和分裂,推动细胞由G1期进入到S期,干扰cyclinD1的表达可以使胃癌细胞阻滞在G1期,本研究实验结果表明胃铋镁及其有效组分与对照组相比,cyclinD1的表达显著减弱。Bcl-2基因在细胞凋亡过程中发挥关键作用,具有抑制细胞凋亡的功能,本研究发现,胃铋镁及其有效组分能够显著下调Bcl-2的表达,促进细胞凋亡。c-myc基因和Survivin均可以促进细胞增殖,我们的实验结果也表明胃铋镁及其有效组分可以显著抑制c-myc和Survivin基因的表达。上述结果说明,胃铋镁及其有效组分能够通过调节stat3信号通路发挥抗肿瘤作用。在体外试验中,胃铋镁及其有效组分显示出了良好的抑制肿瘤增殖和促进肿瘤细胞凋亡的作用,所以为了探究这几种药物在体内的作用效果,我们构建胃癌细胞SGC-7901裸鼠荷瘤模型,研究胃铋镁及其有效组分对胃癌异位瘤的生长抑制作用。结果显示,胃铋镁组、弗朗鼠李皮组、茴香组和石菖蒲组肿瘤的大小明显小于三联药组和生理盐水组,说明胃铋镁在体内具有显著的抑制肿瘤生长的作用。接着我们对裸鼠的肿瘤进行包埋与切片,并通过免疫组化实验检测了STAT3信号通路相关蛋白STAT3、P-STAT3、Bcl-2、CyclinD1和Survivin的表达情况。结果显示,与生理盐水组和三联药组比较,胃铋镁组、弗朗鼠李皮组、茴香组和石菖蒲组可以明显下调这几种蛋白的表达,这也说明了胃铋镁及其有效组分可以通过影响胃癌细胞中STAT3信号通路相关蛋白的表达来抑制肿瘤的生长,这一结论也与体外细胞实验结果一致。综上所述,本论文发现胃铋镁能够有效抑制胃癌细胞的增殖,促进胃癌细胞的凋亡,并将胃癌细胞阻滞于G1期,抑制人胃癌细胞裸鼠皮下移植瘤的生长,是一种潜在的胃癌治疗药物。而且,通过细胞生物学实验,筛选出了胃铋镁中的有效单药组分弗朗鼠李皮、茴香和石菖蒲。同时,本研究找到了胃铋镁及其有效组分通过STAT3信号通路来发挥抗肿瘤作用的分子机制,为胃铋镁药物在胃癌防治方面的应用和可能组分开发提供实验依据。