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多索茶碱(Doxofyline,Dox),化学名为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊烷-2-甲基)-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮,是一种新型平喘镇咳药,本品通过松弛平滑肌达到平喘作用,临床上主要用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的哮喘症状,与同类药物茶碱和氨茶碱相比,疗效高,毒性低,耐受性好,不良反应少,其治疗效果是氨茶碱的10-15倍。
巴洛沙星(balofloxacin)为一广谱氟喹诺酮类抗菌剂,由日本中外制药公司Nagano H等人合成。1991年在第31次ICAAC会议上曾对本品的体外抗菌活性及动物体内的药代动力学性质进行过介绍。2002年11月27日choongwae公司正式向韩国市场推出巴罗沙星(商品名:Q-Roxin)片剂,用于治疗泌尿道感染,呼吸道感染与一般感染。巴罗沙星在8-位引入甲氧基,因此可避免或减少光过敏和光毒性,且向脑脊液移行率低,对中枢神经系统作用弱。本品对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性,和同类药物相比,其抗菌谱广,抗菌活性强,毒副作用小,口服吸收良好。对不同感染性疾病的总体有效率为87.3％,不良反应少。
临床研究表明,FQNLs药物与茶碱类药合用时,可不同程度延缓茶碱类的代谢,降低茶碱及其衍生物的清除率、延长消除半衰期,升高茶碱类药物浓度,从而增加不良反应的发生率,临床已有许多关于二者合用出现副作用的报道,因此,临床应用需监测茶碱类药物的血药浓度。已有许多关于FQNLs对茶碱类药动学影响的报道,但在国内外还未见巴洛沙星对Dox的药动学影响的报道。本文研究在兔及健康人体内Dox与巴洛沙星合用时,巴洛沙星对Dox的药动学影响,以便为临床TDM提供一种好的方法,并为合理用药提供药动学依据。
材料与方法:(1)本实验对Dox单用及与巴洛沙星合用在兔、健康人体内药动学进行研究,实验采用随机分组,自身对照,二期交叉的设计方案,分为Dox单用组及其与巴洛沙星合用组,间隔7天后两组交叉服药。(2)以高效液相色谱法(High performance liquid chromatograghy,HPLC)平行监测合用巴洛沙星前后血清中Dox的血药浓度。流动相:甲醇:水=37:63；流速:1mL·min-1；柱温:25℃；检测波长:210nm。(3)所有采集血样经乙醚萃取,45℃流动氮气吹干,残余物流动相溶解40μL进样HPLC分析。此方法测得血清中Dox可达基线分离,合用巴洛沙星后,其它组分对Dox色谱峰无干扰。用Dox和内标咖啡因的峰高比与浓度进行线性回归,标准曲线显示兔体内Dox的标准曲线方程为C=1.7428x-0.0031(r2=0.9997),在0.03125～32.0mg·L-1范围内良好的线性关系；健康人体内Dox的标准曲线方程为C=1.3285x+0.0049(r2=0.9998),在0.03125～8.0mg·L-1范围内呈良好的线性关系。兔血清中Dox.低、中、高3种浓度的绝对回收率为90.18％、89.22％、86.96％,低、中、高3种浓度的相对回收率为98.83％、106.89％、94.90％；低、中、高3种浓度日间RSD分别为5.19％、2.57％、5.32％,低、中、高3种浓度日内RSD分别为3.24％、3.12％、2.59％。健康志愿者血清中Dox低、中、高3种浓度的绝对回收率分别为89.99％、84.56％、92.63％和相对回收率分别为100.00％、91.97％、101.26％,低、中、高3种浓度日间RSD分别为9.80％、5.75％、9.83％,低、中、高3种浓度日内RSD分别为5.82％、5.07％、4.86％。Dox在兔及健康志愿者体内稳定性好。(4)药时数据经3P97软件处理,选择最佳房室模型,得出药动学参数。
结果：Ⅰ兔体内药动学:单用组:实验前动物禁食12h,Dox30mg/kg,溶于生理盐水,从一侧耳缘静脉推注,推注时间约10分钟；合用组先灌胃给巴洛沙星,30mg/kg早晚各一次,第4天早给巴洛沙星后再从耳缘静脉推注Dox30mg/kg,给Dox前后不同时间从另一侧耳缘静脉采血1mL；间隔一周后,两组交叉进行给药。处理血样,测定Dox血药浓度。结果:(1)Dox单用及与巴洛沙星合用后所得药-时数据经3P97程序软件处理,选择最佳房室模型,Dox在兔体内呈二室模型。(2)合用巴洛沙星前后Dox的主要药动学参数:K21(min-1)分别为0.0392±0.0511和0.0262±0.0180；K12(min-1)分别为0.0347±0.0290和0.0282±0.0312；T1/2β(min)分别为76.9291±8.8605和78.5904±8.7419；均无显著差异性(P>0.05)；v(c)(mg·kg-1)分别为1.5052±0.4873和1.2831±0.4988(P<0.01)；T1/2α(min)分别为10.4003±4.9099和14.4292±8.7908(P<0.05)；一个给药周期内的时间-浓度曲线下面积AUCss0-t(mg·min-1·L-1)由870.9431±319.864增加到1181.5179±410.5917(P<0.05)；血浆清除率CL(s)(mg·kg-1·min-1)由0.0404±0.0113下降到0.0292±0.0092(P<0.01)；
Ⅱ健康人体内药动学:单用组实验前禁食12h,Dox注射液100mg,溶于生理盐水40mL,从一侧静脉注射,注射时间大于10min,合用组d1-3口服巴洛沙星,100mg bid第4天早晨给巴洛沙星后再静脉注射Dox100mg,给Dox前后不同时间从另一侧肘静脉采血3mL；间隔一周后,两组交叉进行给药。血样处理,测定Dox血药浓度。结果:(1)Dox单用及与巴洛沙星合用后所得药时数据经3P97软件处理,选择最佳房室模型,Dox在健康志愿者体内呈一室模型。(2)合用巴洛沙星前后Dox的主要药动学参数:Ke(min)-1分别为0.0096±0.0012和0.0090±0.0009(P<0.05)；T1/2(min)分别为74.4187±8.4464和77.4898±7.4194(P<0.05)；C0(mg·L-1)分别为2.9187±0.4131和3.3671±0.5303(P<0.01)；V(C)(mg·kg-1)分别为34.8414±4.5870和30.3691±4.8308(P<0.01)；一个给药周期内的时间-浓度曲线下面积AUCss0-T(mg·min-1·L-1)由322.7755±54.6097增加到385.0464±72.2328(P<0.01)；AUCss0-T(mg·min-1·L-1)329.7760±54.3090和391.6650±72.4876(P<0.01)；血浆清除率CL(s)(mg·kg-1·min-1)由0.3344±0.0682下降到0.0090±0.0009(P<0.01)；
结论：(1)在此给药剂量下,巴洛沙星影响Dox在兔体内的分布,并可升高其血药浓度,增加药-时曲线下面积,降低清除率。(2)在此给药剂量下,巴洛沙星影响Dox在健康人体内的分布,其药动学参数有显著统计学意义,并且可增加Dox药时-曲线下面积,延长消除半衰期,降低清除率。(3)本研究提示,在兔及健康人体内该剂量下与巴洛沙星合用时,Dox的血药浓度有显著差异,本实验为Dox单次用药结果,长期应用时,应进行血药浓度监测,以保证临床用药安全有效。