抗生素的问世,为人类的健康提供了重要的保障。然而,最近几十年来,滥用抗生素导致了耐药性病原菌迅速增加,细菌耐药性问题随之产生,使得许多传统的抗生素都失去了作用,细菌感染成为了全世界主要的健康问题之一。多重耐药性细菌感染的发病率不断增加,使得开发新型抗菌药物变得极为紧迫。丝状温度敏感突变体Z(Filamenting temperature sensitive mutant Z,Fts Z)由于在细菌中显示出高保守性,功能重要性和结构相似性,已成为开发新型抗生素的潜在靶点。近年来,研究人员发现具有苯并噻唑或喹啉骨架的化合物有望成为新的Fts Z抑制剂,本课题在课题组成员合成的一系列噻唑橙衍生物(24个)的基础上,对该系列衍生物进行了抗菌活性和作用机理的研究。具体内容包括:(1)通过抗菌活性研究发现,噻唑橙衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有广谱的抗菌效果,能同时抑制革兰氏阳性菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE),以及一些革兰氏阴性菌如NDM-1大肠杆菌的生长繁殖。(2)通过细菌形态学研究,发现化合物4a-4b可以在不破坏细菌细胞膜结构的基础上抑制细菌细胞分裂使细菌不断延长,继而导致细菌细胞死亡。(3)化合物4a1、4a4、4b1和4b4与甲氧西林和万古霉素具有协同或部分协同作用,耐药性研究发现这些化合物不易使细菌产生耐药性突变,且4a4和4b4具有较低的细胞毒性。(4)化合物4a-4b可以在细菌体内扰乱Z-ring的形成,并且4a4和4b4在体外以剂量依赖的方式促进Fts Z蛋白的聚合同时不干扰GTPase活性。(5)在化合物-蛋白计算机分子对接模拟探究中,化合物能通过碳氢键与Fts Z蛋白产生相互作用,也能够与氨基酸残基之间产生疏水相互作用和静电相互作用。结果表明,本论文中的噻唑橙衍生物具有良好且广谱的抗菌活性,而且该系列衍生物中4a-4b化合物能够通过靶向性刺激Fts Z聚合,扰乱Z环形成的动态组装等机理来表现出抗菌活性,在抗菌药物的开发中具有一定的优势。构效关系表明,苯并噻唑片段的氨基末端基团和喹啉2-位的小取代基团在赋予噻唑橙衍生物强效抗菌活性中至关重要。