研究背景:原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,而肝细胞癌是肝癌中最常见的类型,大约占肝癌患者总数的75%以上,每年新发现的肝癌病例超过749000例,肝癌的发病率排在全球肿瘤发病率的第六位,肝癌致死率居全球肿瘤致死率的第三位。幸运的是绝大多数影响肝癌的发生发展都的重要风险因素都是已知的。在我国,由乙肝病毒感染引起的慢乙肝是诱发肝癌的主要因素之一。70%-90%的乙肝相关肝细胞癌都起源于于已发生肝硬化患者的肝脏中,并且这些患者大多数都经历了从肝炎到肝纤维化、肝纤维化到肝硬化、肝硬化到肝癌的这样一个慢性肝病的进展过程。肝癌的治疗方式有很多,肝切除术现今是根治性治疗的首选,随着科技的发展,外科技术、手术器械、影像技术等的不断进步,以往被认为是手术禁区的复杂性肝癌也可以手术治疗,手术的安全性由于科技的进步得到了很大改善,肝切除术的围手术期死亡率也在持续降低,但肝癌远期预后仍未有显著的提高。肝癌术后患者复发的比例依然很高,这显著影响了肝癌患者的预后。对于引起肝癌的慢乙肝,乙肝病毒复制被认为是病情进展的关键因素之一。研究发现,在慢乙肝患者中,肝脏损害、肝纤维化的进展及肝衰竭的发生发展,进一步到肝癌乃至死亡的各个阶段的进展都和HBV-DNA水平有关。近年来,越来越多的学者开始关注患者手术后的慢乙肝的治疗,研究发现术前血清乙肝病毒DNA检查结果高的患者的无瘤生存和总生存率要显著低于病毒DNA低的患者,接受长期抗病毒治疗不仅可以抑制乙肝病毒,还可以改善患者的预后,抗病毒治疗还可以明显减小患者早期复发的概率,血清乙肝病毒高病毒载量影响晚期复发,抗病毒治疗可以改善这一现象。最近的一个大样本回顾性研究发现对于术前乙肝病毒低载量的肝癌患者,手术及后续治疗引起的病毒再激活是短期肝功能恢复及远期预后的独立危险因素,会增加肿瘤复发的风险。对于肝癌患者术后接受抗毒治疗的观点仍然有很多争议:对于肝硬化的患者抗病毒治疗是否有效;术前低病毒的患者术后是否需要接受抗病毒治疗等。除此之外,对于肝癌术后的辅助治疗例如介入治疗国内外的学者们的意见也不一致,一些临床医生建议肝癌术后患者接受预防性肝动脉栓塞化疗(TACE),以期降低肝癌根治性手术复发。另一些医生认为术后行TACE的学者认为TACE不仅未降低复发率反而治疗加重肝脏功能的损伤,TACE会导致肝动脉损伤,进而引发肝功能异常,降低生存率。与此同时即使赞成术后行TACE的学者们对于TACE治疗的时机的观点也不一致。研究目的:本研究一方面旨在进一步阐释抗病毒治疗对于肝癌患者术后复发及预后的影响、明确合并肝硬化的肝癌患者接受抗病毒治疗能否获益、探索乙肝病毒对肝癌复发的影响、探讨术前低病毒组的肝癌患者是否必要接受抗病毒治疗,另一方面探讨预防性TACE治疗是否可以改善患者的预后。研究方法收集了2008年1月至2010年12月接受治疗的乙肝相关小肝癌共1298例患者的临床资料。符合纳入标准795例,为了研究术后抗病毒治疗和HBV—DNA载量对预后影响将患者分为高病毒载量组(>200IU/ML)和低病毒载量组,在高低病毒载量组再根据是否接受抗病毒治疗分组抗病毒治疗组和未接受抗病毒治疗组。A组:高病毒载量术后接受抗病毒治疗组。B组:高病毒载量术后未接受抗病毒治疗组。C组:低病毒载量术后接受抗病毒治疗组。D组:低病毒载量术后未接受抗病毒治疗组。为了研究术后接受辅助性即预防性介入治疗(TACE)对预后影响将患者分为干预组和对照组,由于干预组和对照组的基本资料在年龄分布、肿瘤个数、是否存在子灶上存在差异,基线不平,可比性差,为了使两组具有可比性,我们在回顾性研究的基础上按1:1使用nearest-neighbor匹配法和logistic回归得出的倾向系数进行倾向得分匹配得到干预组337例和对照组337例。手术方法均采用常温下间歇性入肝血流阻断后行规则肝段切除,肝段定位根据解剖标志即五叶八段分段法。辅助性TACE采用seldinger法,即经皮穿刺入股动脉至肝固有动脉或肝左、肝右动脉或其二级分支,然后注入化疗药物和栓塞剂或单独化疗药。化疗药物选用阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂,栓塞剂为碘油,发现有肿瘤染色者加用明胶海绵。TACE治疗时间为手术后3-4周。比较各组患者的临床资料的基本情况,用Kaplan-Meier法对各组进行生存分析,并通过Cox风险比例模型对影响患者的无瘤生存和总生存的影响因素进行单因素、多因素分析。研究结果HBV-DNA低载量患者(C+D组)的1、3、5年的无瘤生存率为90.5%、71.3%、57.4%;HBV-DNA高载量患者(A+B组)的1、3、5年的无瘤生存率为86.1%、60.8%、46.6%通过Kaplan-Meier法对两组患者的无瘤生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现接受高病毒载量组和低病毒载量组的无瘤生存率的差异具有统计学意义(P=0.001HBV-DNA低载量患者(C+D组)的1、3、5年的总生存率为98.8%、91.5%、84%;HBV-DNA高载量患者(A+B组)的1、3、5年的总生存率为98.5%、89.3%、75.2%通过Kaplan-Meier法对两组患者的总生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现接受高病毒量组和低病毒载量组总生存率的差异具有统计学意义(P<0.001)未接受抗病毒治疗的患者(B+D组)的1、3、5年的无瘤生存率为80.2%、56%、44.2%;接受抗病毒治疗的患者(A+C组)的1、3、5年的无瘤生存率为91.6%、69.5%、55%。通过Kaplan-Meier法对两组患者的无瘤生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现接受抗病毒治疗组和未接受抗病毒治疗组的无瘤生存率的差异具有统计学意义(P=0.001)未接受抗病毒治疗的患者(B+D组)的1、3、5年的总生存率为96.1%、80.5%、61.3%;接受抗病毒治疗的患者(A+C组)的1、3、5年的总生存率为99.6%、93.5%、87%。通过Kaplan-Meier法对两组患者的总生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现接受抗病毒治疗组和未接受抗病毒治疗组的总生存率的差异具有统计学意义(P<0.001)HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者(A组)的1、3、5年的无瘤生存率为91.0%、67.4%、52.6%;HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者(D组)的1、3、5年的无瘤生存率为87.1%、68.5%、57.9%通过Kaplan-Meier法对两组患者的无瘤生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者的无瘤生存率的差异不具有统计学意义(P=0.412)HBV-DNA高载量接受抗毒治疗的患者(A组)的1、3、5年的总生存率为100%、94.6%、84.4%;HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者(D组)的1、3、5年的总生存率为97.6%、85.5%、72.4%通过Kaplan-Meier法对两组患者的总生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者的总生存率的差异具有统计学意义(P=0.015)HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者(A组)的1、3、5年的无瘤生存率为91.0%、67.4%、52.6%;HBV-DNA低载量患者(C+D组)的1、3、5年的无瘤生存率为90.5%、71.3%、58.6%通过Kaplan-Meier法对两组患者的无瘤生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量的患者的无瘤生存率的差异不具有统计学意义(P=0.113)HBV-DNA高载量接受抗毒治疗的患者(A组)的1、3、5年的总生存率为100%、94.6%、84.4%;HBV-DNA低载量患者(C+D组)的1、3、5年的总生存率为98.8%、91.5%、84%。通过Kaplan-Meier法对两组患者的总生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA高载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量的患者的总生存率的差异不具有统计学意义(P=0.531)HBV-DNA低载量未接受抗毒治疗的患者(D组)的1、3、5年的无瘤生存率为87.1%、68.5%、57.9%;HBV-DNA低载量接受抗毒治疗的患者(C组)的1、3、5年的无瘤生存率为92.6%、73%、59.1%。通过Kaplan-Meier法对两组患者的无瘤生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA低载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者无瘤生存率的差异不具有统计学意义(P=0.614)HBV-DNA低载量未接受抗毒治疗的患者(D组)的1、3、5年的总生存率为97.6%、85.5%、72.4%;HBV-DNA低载量接受抗毒治疗的患者(C组)的1、3、5年的总生存率为99.5%、95.1%、91.1%。通过Kaplan-Meier法对两组患者的总生存率进行生存分析,并用Log.rank进行检验,发现HBV-DNA低载量接受抗病毒治疗的患者和HBV-DNA低载量未接受抗病毒治疗的患者总生存率的差异具有统计学意义(P<0.001)在针对795例小肝癌患者术后的无瘤生存进行单因素分析发现:性别、术前HBV DNA>丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、HBe Ag性、AFP、肿瘤个数、镜下子灶、镜下微血管癌栓、肝硬化、失血量、输血、抗病毒治疗是与术后患者的无瘤生存密切相关。使用Cox风险比例模型对单因素分析中具有统计学差异的因素(P<0.05)进行多因素分析发现性别女、丙氨酸氨基转移酶<40IU/L、抗病毒治疗是影响无瘤生存的保护性因素;术前HBV DNA>200IU/ML、HBe Ag阳性、镜下微血管癌栓、肝硬化、AFP>400ug/l、术中失血大于400ml是影响无瘤生存的危险性因素。对在针对795例小肝癌患者术后的总生存进行单因素分析发现:性别女、年龄大于55岁、术前HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白、HBe Ag、镜下子灶、镜下微血管癌栓、肝硬化、输血、抗病毒治疗与术后患者的总生存密切相关。使用Cox风险比例模型对单因素分析中具有统计学差异的因素(P<0.05)进行多因素分析发现性别女、输血、抗病毒治疗是影响总生存的保护性因素;术前HBV DNA>200IU/ML、白蛋白<35g/L、HBe Ag阳性、镜下微血管癌栓、肝硬化是影响总生存的危险性因素。795例患者中,共配对337对(干预组和对照组各337例)。配比后674例具获得随访,随访时间为6~92个月。对进行生存分析发现对照组1年、3年、5年的复发率为10.4%、30.6%、42.4%,干预组1年、3年、5年复发率为13.6%、38.3%、51%,两组干预组复发率要高于对照组(P=0.064),差异并无显著统计学意义。干预组的中位无瘤生存时间为57.0(2.3-91.6)个月,对照组为74.4(2.4-91.3)个月。比较两组早期复发率:对照组和干预组分别为为21.7%和28.5%,干预组明显高于对照组(p=0.041),晚期复发率两组分别为26.1%和25.8%,两组比较无显著差异(p=0.930)。对影响复发的因素进行单因素分析结果显示:性别/术前HBV DNA/丙氨酸氨基转移酶/HBe Ag/AFP/肿瘤个数/镜下子灶/镜下微血管癌栓/肝纤维化/肝硬化/抗病毒治疗是影响乙肝相关小肝癌术后复发的相关因素(P<0.05)。将单因素中有统计学意义的因素进行多因素分析发现术前HBV DNA≥200IU/ML、HBe Ag阳性、镜下血管癌栓、肝硬化或纤维化为影响复发的危险因素;性别(女)、术前ALT<40 IU/L、术后接受抗病毒治疗为影响复发的保护性因素。结论抗病毒治疗可以改善预后;乙肝相关小肝癌术后预防性TACE治疗不仅不能预防复发,反而可能增加早期复发的概率。