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雷公藤是卫矛科雷公藤属木质藤本植物雷公藤的干燥根,是已知的有毒中药。雷公藤制剂自上世纪80年代开始在国内推广应用,主治类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,但具有肝毒性,临床报告的肝毒性与给药剂量和时间相关。雷公藤甲素（Triptolide,TP）是中药雷公藤的主要药效成分,具有免疫抑制、抗炎和抗癌等药理活性;也是引起肝毒性的毒性成分。在本课题组前期研究的基础上,本论文进一步评价TP的体内外代谢处置性质和种属差异;建立TP基于生理的药代动力学模型（PBPK模型）,预测TP的人体药代动力学;并考察TP不同剂量、不同给药时间对CYP3A酶的影响。为了解TP的药动学特征及肝毒性物质基础,指导临床安全合理用药,提供科学依据和实验资料。本课题首先进行了TP体外肝微粒体代谢消除和酶动力学的研究,观察到TP的I相代谢是NADPH依赖的,在人肝微粒体的代谢消除显著慢于大鼠,大鼠的内在清除率CLint是人的15.5倍;CYP代谢表型研究结果表明,TP由多个CYP同工酶介导代谢,CYP3A4是其主要代谢酶表型,经整体归一化法得到CYP3A4的贡献率为35.2%,其次是CYP2C8和1A2,贡献率分别为20.8%和20.4%。将TP与人CYP3A4和鼠CYP3A1/3A2重组同工酶孵育,测得的酶反应动力学参数显示,TP在CYP3A1/2的内在清除率显著高于CYP3A4,提示TP与人和大鼠CYP3A亚型的亲合力和反应速率差异是其代谢消除种属差异的原因之一。在将TP动物结果外推至人时,应关注其在代谢消除上的差异。大鼠口服TP(1.5或3.0 mg·kg-1)后吸收和代谢消除迅速,给药后2 min即可在血浆中测得TP,15 min血药浓度达到峰值,t1/2为0.6 h;灌胃给予大鼠TP15 min后,其肝/血药物浓度比值大于3.4,经血浆和肝蛋白结合率校正,TP的游离肝/血药物浓度比值仍大于1.7,表明TP可在肝组织富集。应用GastroPlus TM软件的PBPK模块,成功建立并验证了TP的大鼠PBPK模型;随后应用人体体外代谢参数建立人体PBPK模型,预测了TP在健康人体和肝损伤人群的药代动力学、以及CYP3A酶抑制对人体血浆暴露的影响。结果显示,TP在中重度肝损伤人群的代谢消除减慢,血浆暴露水平提高;合用CYP3A强抑制剂酮康唑后,TP的Cmax和AUC分别是无抑制剂组的1.38和1.44倍。提示,临床应用TP需关注肝损伤患者的PK行为变化和潜在的药-药相互作用风险。大鼠连续3天给予TP预处理,可显著提高CYP3A底物咪达唑仑的血浆暴露水平,Cmax为对照组的1.5倍,并减少产物1-羟基咪达唑仑的生成量;连续7天给药,对CYP3A的抑制作用增强,咪达唑仑的大鼠血浆暴露（AUC）是对照组的3.1倍,表现为中等强度的酶抑制作用。大鼠连续28天口服不同剂量的TP,高剂量组的TP血浆暴露显著增高。TP对雌性大鼠的血浆暴露、总胆酸水平和体重的影响大于雄性动物。TP高剂量长期给药可诱导雌雄大鼠CYP3A1/2基因的mRNA水平,并显著提高雌性大鼠CYP3A1/2酶活性。TP给药剂量和时间相关的体内暴露改变和对代谢酶的影响,值得进一步研究。