目的:基于课题组已有的研究基础,继续对已得的含有噻唑啉酮脲片段的喹啉类酪氨酸激酶抑制剂进行进一步结构改造,设计并合成一系列新型N¹-取代芳氧基-N³-取代噻唑啉酮脲类衍生物,并对其结构进行确证,评价其生物活性,总结构效关系,探讨其初步作用机制。方法:以4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉起始原料,经亲核取代、脱保护、还原、酰化、肼解及缩合等反应后,得到缩氨基脲类中间体,再与硫代乙醇酸反应制得目标物Z-1^Z-17和Z-19。以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料,经亲核取代、硝化、还原、脱保护、酰化及缩合等反应制得目标物Z-18。目标化合物经HRMS和¹HNMR进行了结构确证。采用迁移率检测实验测定化合物对c-Met及Ron等激酶的抑制活性。选取人结肠癌细胞HT-29细胞株,采用MTT法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。采用实时动态活细胞成像法对化合物的抗肿瘤作用机制进行初步研究;另外,选取正常人结肠上皮细胞FHC细胞株,对化合物的毒性进行初步的评价。结果:设计并合成了19个新型N¹-取代芳氧基-N³-取代噻唑啉酮脲类衍生物,其结构经HRMS及¹HNMR进行了确证。多数化合物对c-Met及Ron激酶表现出一定的抑制活性,弱于或相当于阳性药物Cabozantinib。体外抗肿瘤活性评价结果显示,多数化合物对人结肠癌细胞HT-29表现出较好的抑制活性。其中,抗肿瘤活性最优的化合物Z-1对HT-29细胞IC₅₀为0.31μM,分别为Regorafenib和Cabozantinib的9.2倍和34.2倍。激酶选择性实验结果表明,除了c-Met及Ron激酶外,化合物Z-1对PDGFRα、AXL及c-Src等激酶也具有一定的抑制活性。实时动态活细胞实验结果表明,不同浓度的化合物Z-1对HT-29细胞株的增殖均具有抑制作用,对该细胞株表现出明显优于Regorafenib的杀伤作用,且增殖和杀伤作用均具有时间和剂量依赖性。另外,不同浓度下的化合物Z-1对正常人结肠上皮细胞FHC细胞株的抑制增殖和杀伤作用均明显弱于Regorafenib。结论:通过本研究,设计并合成了19个新型N¹-取代芳氧基-N³-取代噻唑啉酮脲类衍生物,并对其结构进行了确证,总结了初步构效关系。生物活性评价结果表明,该系列化合物对多种激酶表现出了一定的抑制活性,体外抗肿瘤活性优于Cabozantinib和Regorafenib。另外,该系列化合物具有较低的毒性,对正常人结肠上皮细胞FHC细胞株的抑制增殖和杀伤作用明显弱于Regorafenib。