【摘 要】
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转化生长因子激酶1(TAK1)是丝裂源激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)家族成员之一，在功能上位于丝裂源蛋白激酶(MAPK)和IKB激酶的上游。在体内可以既可以被包括IL-1在内的多种细胞
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转化生长因子激酶1(TAK1)是丝裂源激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)家族成员之一，在功能上位于丝裂源蛋白激酶(MAPK)和IKB激酶的上游。在体内可以既可以被包括IL-1在内的多种细胞因子激活，参与机体的许多重要生理过程，又可以通过与结合蛋白TAB1的共表达而被激活。磷酸化修饰被认为是TAK1依赖的信号转导过程中重要调节机制，但是TAK1蛋白的可调节性磷酸化位点并没有被完全确认。TAK1在分子水平的激活机制也没有被完全阐明。本研究发现两个位于TAK1激活环内的保守苏氨酸位点(Thr178和Thr184)是NFkB和MAPKs信号通路的激活所必需的。将此二位点突变为丙氨酸时，TAK1将不能使NFkB和MAPKs通路中的JNK和p38激活，若用酸性氨基酸替代此二位点，则保留TAK1对信号通路的激活作用。针对Thr178和Thr184所制备的特异性磷酸化抗体可以特性识别此二位点的磷酸化。在细胞内，TNF和IL-1可以诱导此二位点的磷酸化。利用TAK1基因敲除MEF细胞，发现此二位点的磷酸化是IL-1诱导NFkB、JNK和p38信号通路激活所必需的。野生型TAK1的转入，可以恢复基因敲除细胞内IL-1通路的完整性。同时证明TRAF6也是通过TAK1激活NFkB途径。TAK1不但可以诱导IKKb的磷酸化，并且在NEMO多泛素化修饰过程中也是必不可少的。本研究证实Thr178和Thr184是两个可调节性磷酸化位点，它们的磷酸化在TAK1/TAB1共转染及IL-1诱导的信号激活过程中发挥重要作用。
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