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目的研究胱抑素C(Cys C)与胰岛素抵抗(IR)的相关性:1.临床研究探讨老年2型糖尿病(T2DM)患者血清Cys C水平与IR的相关性;2.研究重组Cys C对肝细胞和肌细胞胰岛素信号传导的影响,以及Cys C对胰岛素信号通路传导的作用机制。方法1.采用横断面调查研究方法,回顾性收集757例老年(年龄≥60岁)住院T2DM患者资料,收集或计算血清空腹胰岛素(FBI)、空腹血糖(FPG)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(Hb Alc)、IR指数(HOMA2-IR-C)、胰岛素分泌指数(HOMA2-%B-C)、胰岛素敏感指数(HOMA2-%S-C)、尿微量白蛋白(m ALB)、血脂等;根据血清Cys C水平及IR分组,分析Cys C水平与IR及其他影响因素的相关性,以及影响IR的危险因素。2.实验首先测定T2DM小鼠(ob/ob)和对照组小鼠(B6)主要器官的血清Cys C基因表达水平。然后用重组Cys C和胰岛素处理Hepa1-6肝细胞、原代小鼠肝细胞和C2C12肌细胞,检测Cys C对胰岛素信号通路蛋白质表达的影响。检测Cys C处理的hepa1-6细胞和C2C12肌细胞中内质网应激(ERS)相关基因的表达,未折叠蛋白反应(UPR)途径的蛋白质表达和X盒结合蛋白1(XBP1)剪接的表达。检测4-苯基丁酸(4-PBA)预处理对Cys C处理的Hepa1-6细胞相关基因和蛋白表达的影响。结果1.随着Cys C水平升高,年龄、糖尿病病程、FBI、FCP、Hb Alc、m ALB、胰岛素分泌指数、IR指数水平升高,胰岛素敏感指数水平下降,冠心病、高血压、糖尿病肾病发病率上升(P<0.05)。Cys C水平与FCP、HOMA2-IR-C呈正相关,与HOMA2-%S-C呈负相关(均P<0.05)。Logistic回归分析显示血清Cys C水平升高是导致IR的独立危险因素(OR=3.406,95%CI:2.223~5.217,P<0.05)。2.与对照组小鼠相比,T2DM小鼠脾脏,小肠和大肠Cys C的m RNA水平较高。血清Cys C可损害肝细胞胰岛素信号通路传导,而对骨骼肌细胞无影响。Cys C处理的肝实质细胞胰岛素信号通路传导下调,ERS起着至关重要的作用。结论1.血清Cys C水平与老年T2DM患者IR密切相关,其水平升高是老年T2DM发生IR的独立危险因素。2.Cys C通过诱导ERS抑制肝细胞的胰岛素信号传导。