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免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)是一个庞大的蛋白质家族,其成员在结构上与免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)有着极大的相似性。细胞程序性死亡1 (programmed death-1, PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)是IgSF中的两个重要成员,是人体重要的免疫调节分子。研究表明,PD-1、CTLA-4抑制T细胞活化,发挥负向免疫调控作用,它们与自身免疫性疾病、肿瘤易感性及其发生、发展存在着重要的相关性。目前大多数人类疾病的确切病因尚不十分清楚,一般认为是环境和遗传因素相互作用的结果。然而在暴露于相似环境的人群中,只有少数人患病,提示个体遗传易感性对疾病发生、发展也有一定的作用。人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)研究成果表明,不同个体的基因组有99.9%是相同的,仅在序列上存在着微小的遗传差异即遗传多态(Genetic Polymorphism),其中最主要的是单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。以SNPs作为遗传标记探寻疾病的遗传易感因素是了解包括肿瘤在内的疾病复杂病因的重要途径之一。食管癌和宫颈癌均是常见的恶性肿瘤。桥本氏甲状腺炎是自身免疫性甲状腺病最常见的形式之一。本论文对食管鳞癌患者外周血主要免疫细胞PD-1的表达水平以及PD-1的标签位点SNPs并结合临床病理资料与食管鳞癌易感性以及外周血调节性T细胞和调节性B细胞水平的关系进行研究、对CTLA-4基因多态性与桥本氏甲状腺炎和宫颈癌发病风险的相关性进行了分析。研究内容分为以下几部分：第一部分：我们检测了629例食管鳞癌患者以及686例对照人群的PD-J标签位点SNPs的基因型,经Logistic回归分层分析发现携带PD-1 rs10204525 GG变异基因型可显著降低男性和年龄低于63岁的个体罹患食管癌的风险。PD-1 rs7421861T>C、PD-1 rs2227982C>T的基因多态性变化与中国汉族人群食管鳞癌的发病风险无显著相关性。提示：PD-1 rs10204525A>G基因多态性可能与食管癌易感性有关。第二部分：研究发现：食管鳞癌患者外周血PD-1+CD4+T细胞表达PD-1的水平以及Treg细胞水平明显高于对照组,而且两者呈正相关。食管鳞癌患者外周血Treg细胞水平增高与PD-1 rs10204525A>G变异型杂合子基因型AG有明显的相关性。食管鳞癌肿瘤组织PD-1的表达水平与患者病理分化程度、TNM临床分期以及淋巴结转移密切相关。结果提示：在食管癌病变过程中,PD-1 rs10204525A>G位点变异型等位基因G可能与外周血Treg细胞水平异常增高有关,而且食管鳞癌的病程进展可能与食管鳞癌组织PD-1表达增高存在着某种联系。研究还发现：食管鳞癌患者和对照人群外周血表达PD-1分子CD8+T、CD19+B细胞的比例及表达水平没有差异。食管鳞癌患者外周血表达PD-1分子CD14+单核细胞的比例显著低于对照人群。食管鳞癌患者外周血中Breg细胞水平略高于对照组。食管鳞癌患者外周血免疫细胞表面PD-1的表达及Treg、Breg细胞水平与肿瘤临床病理参数无明显的相关性。通过这一部分实验我们可以推测PD-1 rs10204525A>G基因多态性可能影响食管鳞癌患者免疫功能,使肿瘤细胞易于逃脱机体免疫监视,导致肿瘤细胞的异常增生及转移,从而促进病程的发展。第三部分：CTLA-4 rs231775A>G基因多态性与增加的桥本氏甲状腺炎发病风险显著相关；按照人种进行分层分析,发现与欧洲人种相比,在亚洲人种中这种相关性更强烈。提示CTLA-4 rs231775A>G基因多态性变化能增加罹患桥本氏甲状腺炎的风险。此外,这些相关性具有人种特异性。第四部分：在亚洲人种中CTLA-4 +49 A/G和CTLA-4 -318C/T这两个基因多态性位点与宫颈癌易感性有显著的相关性。提示CTLA-4 +49 A/G和CTLA-4 -318 C/T基因多态性与宫颈癌有关,并且这些相关性具有人种特异性。为深入认识CTLA-4在肿瘤发生、发展中发挥重要的作用提供理论依据,具有广泛而深远的意义。