抑郁症是一种以情感病态变化为主的精神障碍性疾病，呈慢性、反复发作以及高自杀率，对个人、家庭和社会有许多负面的影响。近年来其发病率正在迅速攀升。目前临床上使用的抗抑郁药物多存在有效率低、易产生耐药性以及副作用较多等缺点，因此许多患者开始寻求植物药进行治疗。知母总皂苷（total timosaponin，TT）是从中药知母中提取分离的皂苷类活性物质，主要含有知母皂苷A-Ⅰ、A-Ⅲ、知母皂苷B以及知母皂苷E等，具有促进神经再生、抗氧化损伤、抗应激以及抗老年痴呆等药理作用。而萨尔萨皂苷元（sarsasapogenin）是知母总皂苷中最为主要的苷元，并且很可能是其主要的生物活性基团。本课题运用体内外相结合的方法，采用多种动物模型以及细胞模型，从整体、器官、细胞水平研究了TT以及萨尔萨皂苷元的抗抑郁作用，并对其可能的作用机制进行了探讨。药理诱导实验结果显示，TT多次给药能够拮抗利血平反应，明显加强育亨宾的致死作用以及5—羟色氨酸诱导的甩头行为，这些结果提示TT可能具有提高脑内去甲肾上腺素（NE）能和5—羟色胺（5-HT）能神经功能的作用。小鼠强迫游泳实验以及悬尾实验结果显示，TT在12.5～50mg／kg剂量范围内，在不影响小鼠活动能力的前提下，能够显著缩短小鼠的不动时间。在获得性无助模型中，TT能够显著减少应激动物逃避反应失败次数。在慢性温和应激模型中，TT能够显著对抗慢性应激导致的小鼠蔗糖水摄取量减少，改善小鼠自主活动能力以及学习记忆能力的降低。以上实验结果提示，TT对于实验性抑郁动物模型具有良好的抗抑郁活性。慢性温和应激实验结果显示，长期慢性温和应激可导致模型动物HPA轴功能亢进，海马神经元损伤。给予TT治疗3周，可明显缓解应激导致的HPA轴功能亢进，降低血浆中促肾上腺释放激素、皮质醇的含量，改善肾上腺的异常增生。TT还能够明显的改善应激动物海马神经元数量的减少以及形态学的改变。此外，TT能够显著改善慢性应激导致的机体抗氧化应激能力下降，并且提高脑组织脑源性神经生长因子（BDNF）的含量。皮质酮诱导PC12细胞损伤模型实验结果显示，TT0.05～5mg／L可显著对抗0.2mM皮质酮诱导的细胞损伤，该保护作用可能与降低细胞内钙离子超载、提高细胞抗氧化能力有关。上述结果提示，知母总皂苷的抗抑郁机制主要是通过改善慢性应激导致的神经元损伤而发挥作用。该神经元保护作用一方面是通过抑制慢性应激引起的HPA轴功能亢进、降低皮质激素水平实现的，另一方面是通过提高脑内BDNF含量以及改善高浓度皮质酮诱导的细胞内Ca²⁺超载以及SOD活性下降而发挥作用。为了进一步寻找知母总皂苷的活性成分，本研究通过酸解、提取、硅胶柱分离、重结晶等实验步骤从知母中提取分离得到萨尔萨皂苷元白色针状晶体，纯度达到98％以上。小鼠强迫游泳实验结果显示，萨尔萨皂苷元在12.5～50mg／kg剂量范围内，在不影响小鼠活动能力的前提下，能够显著缩短小鼠的不动时间，也具有较好的抗抑郁作用。该结果显示，萨尔萨皂苷元是知母总皂苷中具有抗抑郁作用的活性基团，当其与糖基相联后可提高其抗抑郁活性，进一步纯化分离知母总皂苷中的皂苷类活性成分或以萨尔萨皂苷元为母核进行糖基化结构改造，可能会得到抗抑郁活性更好的化合物。此外，在脑内单胺递质含量测定实验中，慢性给予萨尔萨皂苷元可明显升高海马以及下丘脑内5-HT以及NE神经递质水平，而该作用可能主要是通过抑制A型单胺氧化酶的活性实现的。综上所述，知母总皂苷以及萨尔萨皂苷元具有良好的抗抑郁活性，其作用机制涉及调节神经生化功能、神经内分泌功能以及改善神经元损伤等多个环节。萨尔萨皂苷元及其糖苷类衍生物很可能会被开发成具有良好市场前景的抗抑郁药物。