【摘 要】
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目的:2型糖尿病（T2DM）是一种全球高发的慢性病,易伴发各种并发症和感染。NK细胞在早期感染和抗肿瘤方面发挥着重要的作用。NK细胞表达多种抑制性受体和活化性受体,两者之间的动态平衡可调节NK细胞的效应功能。本研究主要探索了T2DM病人的外周循环NK细胞的受体表达和功能变化,并进一步探讨了抑制性受体Tim-3的高表达在T2DM患者NK细胞功能受损中的分子机制。方法:（1）收集T2DM患者和健康体检
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目的:2型糖尿病（T2DM）是一种全球高发的慢性病,易伴发各种并发症和感染。NK细胞在早期感染和抗肿瘤方面发挥着重要的作用。NK细胞表达多种抑制性受体和活化性受体,两者之间的动态平衡可调节NK细胞的效应功能。本研究主要探索了T2DM病人的外周循环NK细胞的受体表达和功能变化,并进一步探讨了抑制性受体Tim-3的高表达在T2DM患者NK细胞功能受损中的分子机制。方法:（1）收集T2DM患者和健康体检者的新鲜外周血标本;（2）用流式细胞术检测两组样本外周血单个核细胞（PBMC）中NK细胞表面受体的变化、功能分子的表达、细胞凋亡（Annexin V+）以及增殖能力（Ki67+）;（3）构建K562-Galectin-9、K562-CD66a过表达细胞株并与NK92细胞共培养,检测NK92细胞的杀伤能力和上清液IFN-γ的水平;（4）体外阻断Galectin-9/Tim-3通路,检测用IL-12+IL-18刺激后T2DM患者的NK细胞的功能;（5）T2DM患者NK细胞和K562-Galectin-9过表达细胞株共培养,阻断Galectin-9/Tim-3通路检测NK细胞的杀伤功能变化。结果:与健康对照相比,T2DM患者外周循环NK细胞数量和比例显著降低,并且NK细胞表面抑制性受体Tim-3、LAG-3表达升高同时活化性受体NKG2D表达降低。功能试验表明NK细胞产生细胞因子（TNF-α和IFN-γ）的能力和脱颗粒功能降低。我们进一步研究发现T2DM患者NK细胞上Tim-3的表达与自身的Hb A1c和FBG水平呈正相关。另外与健康对照相比,T2DM患者NK细胞的凋亡明显增高并且NK细胞上Tim-3的表达与循环NK细胞的比例和绝对数量呈负相关,即Tim-3在T2DM患者NK细胞上的高表达导致其更容易发生凋亡。并且我们也发现与Tim-3-NK细胞相比,Tim-3+NK细胞脱颗粒能力不变,但是产生细胞因子TNF-α和IFN-γ的能力降低,处于功能耗竭状态。Galectin-9是Tim-3的配体之一,我们发现在T2DM患者的血清中,可溶性Galectin-9的水平显著增加。当我们阻断Galectin-9/Tim-3信号通路后,NK细胞产生细胞因子TNF-α和IFN-γ的能力得到恢复。结论:T2DM患者外周循环NK细胞数量减少、表型改变并且功能受损。Tim-3的高表达介导T2DM患者NK细胞功能耗竭,阻断Galectin-9/Tim-3通路可以恢复NK细胞产生细胞因子TNF-α和IFN-γ的能力。这些发现为T2DM患者对病毒感染和肿瘤的易感性增加提供新的证据。
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