【摘 要】
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痛性糖尿病周围神经病变是一种发病率高、难治愈的慢性神经病理性疼痛,危害巨大。近年来,研究发现腺苷作为一种内源性镇痛物质,有潜力成为一种治疗慢性神经疼痛的新药物。但是腺苷在体内半衰期短,副作用较多,不能进行全身给药,采用患处局部透皮给药可能获得较好的镇痛效果,并且避免全身给药造成的不良反应。6-（二甲基氨基）己酸十二烷基酯（DDAK）是一种高效低毒的透皮吸收促进剂,其衍生物或许能够增强腺苷的皮肤渗透
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痛性糖尿病周围神经病变是一种发病率高、难治愈的慢性神经病理性疼痛,危害巨大。近年来,研究发现腺苷作为一种内源性镇痛物质,有潜力成为一种治疗慢性神经疼痛的新药物。但是腺苷在体内半衰期短,副作用较多,不能进行全身给药,采用患处局部透皮给药可能获得较好的镇痛效果,并且避免全身给药造成的不良反应。6-（二甲基氨基）己酸十二烷基酯（DDAK）是一种高效低毒的透皮吸收促进剂,其衍生物或许能够增强腺苷的皮肤渗透效果。本研究通过酯化腺苷核糖环的羟基制备前药,以减弱亲水性,增强药物的皮肤渗透性;另以DDAK为先导化合物,增加一条疏水链,合成新的高效DDAK类渗透促进剂,进一步增强腺苷前药的透皮效果,以期达到治疗慢性神经疼痛的需要。本研究共合成了 35个化合物,其中30个新化合物,包括2个腺苷酯前药化合物以及28个DDAK衍生物。本文所有合成的化合物均采用HRMS、1H-NMR、13C-NMR和IR等分析手段证实了其化学结构。本研究采用十四烷酸异丙酯和二甲基硅油的混合物（3:7,v/v）培育人工膜模拟人体皮肤角质层,使用平行人工膜渗透试验模型和紫外分光光度法测定腺甘酯前药化合物的有效渗透系数及DDAK衍生物对腺苷前药的促渗透效果。结果显示:1.腺苷酯类前药的皮肤渗透性均强于腺苷,其中化合物HYC-1的渗透性最好;在单酯化腺苷前药中,随着碳链的增长,化合物的皮肤渗透性逐步增强;加入DDAK后,腺苷前药的有效渗透系数都有所提高。2.在DDAK衍生物中,化合物HYC-21等1 5个化合物具有强于DDAK的促渗透作用,其中化合物HYC-21的效果最好,其有效渗透系数Pe是DDAK的1.955倍;化合物HYC-10、11、20也具有良好的促渗透效果,其有效渗透系数P分别是DDAK的1.773、1.688、1.747倍。
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